一种恩替卡韦杂质N8.5的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种恩替卡韦杂质N8.5的制备方法。该制备方法包括向含有恩替卡韦中间体N8的体系中加入三氯化硼，在

【技术实现步骤摘要】
一种恩替卡韦杂质N8.5的制备方法


[0001]本专利技术涉及一种恩替卡韦杂质N8.5的制备方法。

技术介绍

[0002]恩替卡韦是鸟嘌呤核苷类似物类口服药物，可选择性抑制乙肝病毒，用于治疗成人伴有病毒复制活跃、血清转氨酶持续增高的慢性乙型肝炎感染。恩替卡韦化学名：2
‑
氨基
‑9‑
[(1S,3R,4S)
‑4‑
羟基
‑3‑
羟甲基
‑2‑
亚甲基环戊基]‑
1,9
‑
二氢
‑
6H
‑
嘌呤
‑6‑
酮
‑
水合物。
[0003]现有技术中，恩替卡韦合成最后一步通常为恩替卡韦中间体N8通过1M三氯化硼二氯甲烷溶液脱掉2个苄基保护基得到恩替卡韦N9，反应式如下：
[0004][0005]现有技术中的方案存在脱一个苄基保护基而产生N8.5的风险，N8.5与N9性质接近，常规精制方法无法除去，严重影响N9质量。N8.5作为已知杂质订入中间控制和原料药质量标准，如何制备N8.5尤其是高纯度N8.5作为控制脱保护反应终点和原料药质量研究的杂质对照品，意义极大。
[0006]N8.5化学名为2
‑
氨基
‑9‑
[(1S,3R,4S)
‑4‑
苄氧基
‑3‑
羟甲基
‑2‑
亚甲基环戊基]‑
1,9
‑
二氢
‑
>6H
‑
嘌呤
‑6‑
酮，结构式如下：对于N8.5的制备，未见其制备方法报道。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的是提供一种恩替卡韦杂质N8.5的制备方法。
[0008]为达到上述目的，本专利技术采用的技术方案是：
[0009]一种恩替卡韦杂质N8.5的制备方法，其包括向含有恩替卡韦中间体N8的体系中加入三氯化硼，在
‑
85～
‑
95℃反应；其中，控制所述三氯化硼的投加温度为
‑
85～
‑
95℃，投加量为0.5～1.5g/h。
[0010]优选地，所述反应温度为
‑
90～
‑
95℃，例如
‑
90℃、
‑
92℃、
‑
93℃、
‑
94℃、
‑
95℃等。
[0011]优选地，所述三氯化硼的投加温度为
‑
90～
‑
95℃，例如
‑
90℃、
‑
92℃、
‑
93℃、
‑
94℃、
‑
95℃等。
[0012]优选地，所述三氯化硼的投加量为0.7～1.2g/h，例如0.7g/h、0.8g/h、0.9g/h、1.0g/h、1.1g/h、1.2g/h等。
[0013]优选地，所述制备方法还包括反应结束后，对反应液进行处理得到N8.5粗品以及对所述N8.5粗品进行精制的步骤，所述精制的步骤包括：使用甲醇对所述N8.5粗品进行重结晶。
[0014]一些具体的实施方式中，所述精制的步骤具体包括：向所述N8.5中加入甲醇，加热回流至溶清，过滤，滤渣用甲醇洗涤，合并滤液，降温至0～10℃，搅拌结晶，过滤，滤饼洗涤后烘干，得到所述N8.5。
[0015]优选地，所述N8.5粗品与甲醇的投料质量比为1：(40～60)，进一步为1:(45～55)。
[0016]优选地，洗涤用甲醇占甲醇总质量的10～20％。
[0017]优选地，所述结晶的时间为1～3h，进一步为1～1.5h。
[0018]优选地，所述烘干的温度为45～85℃，进一步为60～70℃。
[0019]优选地，所述烘干的时间为1～5h，进一步为2.5～3.5h。
[0020]优选地，所述制备方法制得的N8.5的纯度不低于99％。
[0021]进一步优选地，所述N8.5的收率不低于70％。
[0022]优选地，所述制备方法制得的N8.5能够作为杂质对照品用于恩替卡韦反应终点控制和原料药质量研究。
[0023]优选地，所述反应的时间为1～3h，进一步为1.5～2.5h。
[0024]优选地，所述三氯化硼以滴加的方式进料，所述进料的时间为2～4h，进一步为2.5～3.5h。
[0025]优选地，所述恩替卡韦中间体N8与所述三氯化硼的投料摩尔比为1：(0.5～5)，进一步为1：(0.5～1.5)，更进一步为1：(0.9～1.1)。
[0026]优选地，所述三氯化硼为纯度为99.999％及以上的三氯化硼。
[0027]优选地，所述制备方法还包括使用甲醇淬灭，减压蒸除溶剂，及使用乙酸乙酯和水溶解减压蒸馏残留物并结晶得到N8.5粗品的步骤。
[0028]进一步优选地，所述甲醇的进料温度为
‑
85～
‑
95℃。
[0029]进一步优选地，减压蒸除溶剂的温度为25～40℃。
[0030]优选地，所述乙酸乙酯与水的质量比为(2～3)：1，进一步为(2～2.5)：1。
[0031]优选地所述减压蒸馏残留物与所述乙酸乙酯的投料质量比为1：(50～75)，例如1:50、1:55、1:60、1:65、1:70、1:75等。
[0032]优选地，所述结晶的温度为0～10℃，进一步为0～5℃。
[0033]优选地，所述结晶的时间为1～3h，进一步为2～2.5h。
[0034]由于上述技术方案运用，本专利技术与现有技术相比具有下列优点：
[0035]本专利技术通过使恩替卡韦中间体N8与三氯化硼在超低温下反应，脱去一个苄基保护基，制成N8.5，该制备方法简单；N8.5的制备也为恩替卡韦反应终点控制和原料药质量研究提供了基础。
附图说明
[0036]图1是本专利技术实施例1的N8.5的HPLC图谱；
[0037]图2是本专利技术实施例1的系统适用性的HPLC图谱；
[0038]图3是本专利技术实施例1的N8.5的1H
‑
NMR图谱；
[0039]图4是本专利技术实施例1的N8.5的HRMS图谱。
具体实施方式
[0040]下面结合实施例对本专利技术作进一步描述。但本专利技术并不限于以下实施例。实施例中采用的实施条件可以根据具体使用的不同要求做进一步调整，未注明的实施条件为本行业中的常规条件。本专利技术各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
[0041]N8.5作为已知杂质订入中间控制和原料药质量标准，N8.5通常作为恩替卡韦制备过程中产生的杂质分离得到，目前未见N8.5制备报道。如何制备高纯度N8.5作为控制脱保护反应终点和原料药质量研究的杂质对照品，意义本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种恩替卡韦杂质N8.5的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括向含有恩替卡韦中间体N8的体系中加入三氯化硼，在
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85～
‑
95℃反应；其中，控制所述三氯化硼的投加温度为
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85～
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95℃，投加量为0.5～1.5g/h。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述制备方法还包括反应结束后，对反应液进行处理得到N8.5粗品以及对所述N8.5粗品进行精制的步骤，所述精制的步骤包括：使用甲醇对所述N8.5粗品进行重结晶。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述精制的步骤具体包括：向所述N8.5中加入甲醇，加热回流至溶清，过滤，滤渣用甲醇洗涤，合并滤液，降温至0～10℃，搅拌结晶，过滤，滤饼洗涤后烘干，得到所述N8.5。4.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于：所述N8.5粗品与甲醇的投料质量比为1：(40～60)。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述制备方法...

【专利技术属性】
技术研发人员：段殚，万军，刘冬，王伟，薄辉，
申请(专利权)人：苏州东瑞制药有限公司，
类型：发明
国别省市：