一种抗病毒药恩替卡韦中间体N4的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种抗病毒药恩替卡韦中间体N4的制备方法，包括以下步骤：S1：无水无氧条件下，中间体1与碱在极性非质子溶剂中室温搅拌1～2小时，加入卤化苄反应，制得中间体2；S2：中间体2在极性非质子溶剂和水的混合溶剂中冷却至

【技术实现步骤摘要】
一种抗病毒药恩替卡韦中间体N4的制备方法


[0001]本专利技术涉及医药中间体合成
，具体涉及一种抗病毒药恩替卡韦中间体N4的制备方法。

技术介绍

[0002]恩替卡韦是一种抗病毒的处方药，于2005年4月在美国上市。目前是治疗乙肝最重要的药物之一。恩替卡韦中间体N4的CAS号为142217
‑
77
‑
4；分子结构如下式：
[0003][0004]专利号CN102477036A公开了一种合成恩替卡韦中间体N4的方法，包括以下步骤：先合成中间体A：(1S，2R)
‑
[(苯甲氧基)]‑
环戊烯
‑1‑
醇；再通过氧化的方法得到环氧化合物中间体B：(1S，2R，3S，5R)
‑2‑
[(苯甲氧基)
‑
甲基]‑6‑
氧二环
‑
[3.1.0]‑3‑
醇；采用苄基保护羟基得到中间体C(1S，2R，3S，5R)
‑3‑
(苯甲氧基)
‑2‑
[(苯甲氧基)
‑
甲基]‑6‑
氧二环
‑
[3.1.0]‑
庚烷；最后环氧位置开环和6
‑
苄氧基鸟嘌呤反应得到恩替卡韦中间体N4(1S，2R，3S，5S)
‑5‑
[2
‑
氨基
‑6‑
(苯甲氧基)
‑
9H
‑
嘌呤
‑9‑
基]‑3‑<br/>(苯甲氧基)
‑2‑
[(4
‑
苯甲氧基)
‑
甲基]‑
环戊醇。合成中间体C的反应需过氧叔丁醇进行氧化，操作危险程度大，反应结束后还需要加入还原性的亚硫酸氢钠淬灭反应，工业化生产会造成大量高盐废水产生。合成恩替卡韦中间体N4是在氩气保护下将氢化锂和中间体C(CAS号为110567
‑
22
‑
1)进行反应，再和6
‑
苄氧基鸟嘌呤反应。其中，氢化锂可以用正丁基锂或氢化钠代替，氢化锂和氢化钠在反应时会产生氢气，正丁基锂、氢化钠和氢化锂反应过程都要保持无水，对反应溶剂的含水量有着很高的要求，反应条件苛刻，反应操作危险性大，也不适合工业化生产。
[0005]因此，本领域仍需要对该反应进行优化。

技术实现思路

[0006]1.所要解决的技术问题：
[0007]针对上述技术问题，本专利技术提供一种抗病毒药恩替卡韦中间体N4的制备方法。
[0008]2.技术方案：
[0009]一种抗病毒药恩替卡韦中间体N4的制备方法，其合成路线如下：
[0010][0011]其中X选自Cl、Br、I；
[0012]包括以下步骤：
[0013]S1：无水无氧条件下，中间体1与碱在极性非质子溶剂中室温搅拌1～2小时，加入卤化苄反应，制得中间体2；
[0014]S2：中间体2在极性非质子溶剂和水的混合溶剂中冷却至
‑
5～0℃，分批加入卤素单质或者卤代酰胺类试剂，维持温度搅拌反应1～2小时，制得中间体3；
[0015]S3：中间体3与6
‑
苄氧基鸟嘌呤加入极性非质子溶剂，加入碱作为缚酸剂，60～120℃搅拌2～3小时，得到恩替卡韦中间体N4。
[0016]进一步地，所述S1和S3的碱为钠氢、碳酸钾、碳酸钠、三乙胺或者吡啶中的一种。
[0017]进一步地，所述S1的卤化苄为苄基氯、苄基溴和对甲氧基苄基氯中的一种。
[0018]进一步地，所述S1、S2和S3的极性非质子溶剂为四氢呋喃、DMF和二氧六环中的一种。
[0019]进一步地，所述S2的卤素单质为液溴或者碘单质。
[0020]进一步地，所述卤代酰胺类试剂为NIS、NBS和NCS中的一种。
[0021]3.有益效果：
[0022]本专利技术的一种抗病毒药恩替卡韦中间体N4的制备方法，无需经过氧化双键形成环氧化合物；也不需要采用氢化锂、正丁基锂或氢化钠这类强碱，反应条件温和；操作简单更加适合工业化生产。
具体实施方式
[0023]下面对本专利技术进行具体的说明。
[0024]实施例1
[0025][0026]S1：氮气保护和冰浴冷却下，将中间体1(50g，244.8mmol)溶于无水THF(500ml)中，滴加三乙胺(28g，276.7mmol)，室温搅拌2小时后加入苄基溴(41.9g，245mmol)，搅拌过夜；反应物减压浓缩，加入水和乙酸乙酯，分离有机相；柱层析分离得到中间体2(66g，224.2mmol)，HPLC纯度97.6％，收率92％。
[0027][0028]S2：中间体2(50g，169.8mmol)，四氢呋喃(150ml)、水(30ml)搅拌混匀后干冰丙酮浴降温至
‑
3℃，控制反应温度
‑
3～0℃，分批加入NBS粉末(36g，203.8mmol)，维持温度搅拌反应1h，减压浓缩除去四氢呋喃，残余物过滤，滤液加入水45ml，用DCM萃取分液，合并有机相后用饱和食盐水洗涤，分液后用无水硫酸钠干燥，浓缩后通过柱层析纯化得到中间体3(45g，115mmol)，收率67.7％，HPLC纯度97.3％，手性纯度99.5％。
[0029][0030]S3：中间体3(30g，76.7mmol)和6
‑
苄氧基鸟嘌呤(18.5g，76.7mmol)加入DMF(200ml)，加入Na2CO3(9.8g，92.5mmol)，升温到110℃搅拌反应2.5小时，浓缩除去大部分DMF，加入水和乙酸乙酯，分离有机相，有机相通过柱层析纯化得到恩替卡韦中间体N4(37g，67.1mmol)，收率87.5％，HPLC纯度99.5％，手性纯度99.6％。
[0031]实施例2
[0032]采用溴素替代实施例1中S2的NBS合成中间体3：
[0033][0034]S2：中间体2(50g，169.8mmol)，四氢呋喃(150ml)、水(30ml)搅拌混匀后干冰丙酮浴降温至
‑
3℃，控制反应温度
‑
3～0℃，滴加液溴(27.7g，173.3mmol)，维持温度搅拌反应1h，减压浓缩除去四氢呋喃，残余物过滤，滤液加入水45ml，用DCM萃取分液，合并有机相后用饱和食盐水洗涤，分液后用无水硫酸钠干燥，浓缩后通过柱层析纯化得到中间体3(47g，120mmol)，收率70.7％，HPLC纯度97.5％，手性纯度99.6％。
[0035]实施例3
[0036]采用NaH替代实施例1中S3的碳酸钠合成恩替卡韦中间体N4：
[0037][0038]S3：中间体3(30g，76.7mmol)加入DMF(200ml)，冷却到0℃，加入NaH(2.2g，91.7mmol)，搅拌半小时，加入6
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种抗病毒药恩替卡韦中间体N4的制备方法，其特征在于，其合成路线如下：其中X选自Cl、Br、I；包括以下步骤：S1：无水无氧条件下，中间体1与碱在极性非质子溶剂中室温搅拌1～2小时，加入卤化苄反应，制得中间体2；S2：中间体2在极性非质子溶剂和水的混合溶剂中冷却至
‑
5～0℃，分批加入卤素单质或者卤代酰胺类试剂，维持温度搅拌反应1～2小时，制得中间体3；S3：中间体3与6
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苄氧基鸟嘌呤加入极性非质子溶剂，加入碱作为缚酸剂，60～120℃搅拌2～3小时，得到恩替卡韦中间体N4。2.根据权利要求1所述的一种抗病毒药恩替卡韦中间体N4的制备方法，其特征在于，...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄陈赛，吴荣，
申请(专利权)人：南京康立瑞生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：