恩替卡韦中间体制备新工艺方法及分析方法技术

本发明专利技术属于化合物技术领域，公开了一种恩替卡韦中间体制备新工艺方法，环戊二烯钠与苄基氯甲基醚反应，再滴加三氟化硼

【技术实现步骤摘要】
恩替卡韦中间体制备新工艺方法及分析方法


[0001]本专利技术涉及一种恩替卡韦中间体制备新工艺方法及分析方法，属于化合物


技术介绍

[0002]恩替卡韦中间体，化学名：(1S,2S,3S,5S)
‑5‑
(2
‑
氨基
‑6‑
苄氧基
‑
9H
‑
嘌呤
‑9‑
基)
‑3‑
苄氧基
‑2‑
苄氧基甲基环戊醇CAS号：142217
‑
77
‑
4。用于生产抗病毒药恩替卡韦。
[0003]现有技术中的工艺路线为：存在的问题在于：起始原料采用手性硼试剂，不仅价格昂贵，且硼试剂遇空气极易放热自燃；环戊二烯和氢化钠原位制备环戊二烯钠的工序放出大量氢气，反应极易冲料，存在安全隐患；采用硅胶柱柱层析提纯，产生大量的废硅胶，且此法过程缓慢，工序时间长；纯化过程为去除异构体，需要多次结晶，收率低。
[0004]因此，现有技术的合成方法存在诸多问题，我们采用全新的工艺，替换手性硼试剂，消除隐患；同时采用全新的提纯方法，避免产生大量固体废弃物，同时节约时间成本，降低工时，利于工业化生产。

技术实现思路

[0005]本专利技术目的在于提供一种恩替卡韦中间体制备新工艺方法及分析方法，为达到上述目的，本专利技术是采用下述技术方案实现的：本专利技术公开了一种恩替卡韦中间体制备新工艺方法，合成路线如下：具体方法为：（1）环戊二烯钠与苄基氯甲基醚低温搅拌至反应完全，再滴加三氟化硼
‑
THF络合物，升温反应后加入30%双氧水和饱和氢氧化钠水溶液，氧化水解完毕后加亚硫酸钠淬灭，经水洗萃取分液后，有机相减压脱溶，得到中间体S01；（2）将中间体S01在催化剂下经叔丁基过氧化氢氧化，反应完全后加入亚硫酸钠水溶液淬灭，水洗萃取分液后脱溶，得到中间体S02；（3）将中间体S02、氢化钠在有机溶剂中反应，再滴加溴化苄反应，反应完全后加乙醇淬灭反应，减压脱溶用乙酸乙酯/水萃取分液，有机相脱溶后得到中间体S03；（4）S03与O
‑6‑
苄基鸟嘌呤在催化剂下于有机溶剂中搅拌反应完全，减压脱去DMF，
剩余物经硅胶层析提纯，再重结晶得到成品。
[0006]进一步的，步骤1中，环戊二烯钠与苄基氯甲基醚的摩尔比为：1:(0.8
‑
2.5)。
[0007]进一步的，步骤2中，中间体S01与叔丁基过氧化氢的摩尔比为：1:(2.4
‑
3.8)。
[0008]进一步的，步骤2中，催化剂为乙酰丙酮氧钒。
[0009]进一步的，步骤3中，反应温度为降温至5℃及以下。
[0010]进一步的，步骤3中，有机溶剂为四氢呋喃。
[0011]进一步的，步骤4中，有机溶剂为DMF。
[0012]进一步的，步骤4中，催化剂为氢化锂。
[0013]进一步的，步骤4中，洗脱溶剂为二氯甲烷和甲醇。
[0014]进一步的，步骤4中，重结晶为乙醇重结晶。
[0015]同时还公开了一种恩替卡韦中间体含量检测方法，具体包括：采用高效液相分析方法，为：色谱柱：Innoval ODS
‑
3 （250mm
×
4.6mm，5μm）；流动相A：水；流动相B：乙腈；流速：1.0ml/min；检测波长：254nm；柱温：35℃样品浓度：0.8mg/ml；进样量：10μl；溶剂：80%乙腈水溶液；洗脱梯度：时间流动相A %流动相B %0973109733010903510904097360973与现有技术相比，本专利技术所达到的有益效果：我们采用全新的工艺，替换手性硼试剂，消除隐患；同时采用全新的提纯方法，避免产生大量固体废弃物，同时节约时间成本，降低工时，利于工业化生产。
附图说明
[0016]图1、本专利技术的实施例1的中间体S02的液相色谱图；图2、本专利技术的实施例1的产物的液相色谱图；图3、本专利技术的实施例2的中间体S02的液相色谱图；图4、本专利技术的实施例2的产物的液相色谱图；图5、本专利技术的实施例3的中间体S02的液相色谱图；图6、本专利技术的实施例3的产物的液相色谱图。
具体实施方式
[0017]下面对本专利技术作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本专利技术的技术方案，而不能以此来限制本专利技术的保护范围。
[0018]实施例1反应瓶中加入22g环戊二烯钠，开启搅拌，低温下往其中加入47g苄基氯甲基醚搅拌至反应完全，再往其中滴加制备好的三氟化硼
‑
THF络合物，升温反应后加入25ml 30%双氧水和10ml饱和氢氧化钠水溶液，氧化水解完毕后加25g亚硫酸钠淬灭，经水洗萃取分液后，有机相减压脱溶，得到中间体S01共33.26g，产率65.2%。反应瓶中加入34g S01粗品，4.4g乙酰丙酮氧钒，175ml DCM，分批次加入18g叔丁基过氧化氢，用TLC检测反应完全，加入100ml饱和亚硫酸钠水溶液淬灭，静置分液，有机相用100ml水洗萃取分液后脱溶，得到中间体S02共30.7g，产率83.7%。产品纯度为99.08%，见附图所示的液相分析谱图1。
[0019]反应瓶中加入30.0g S02，300ml四氢呋喃，降温至5℃以下，再加入6.55g氢化钠，搅拌10min后滴加30g溴化苄，TLC检测反应完全后加乙醇淬灭反应，减压脱溶后用乙酸乙酯/水（250ml/250ml）萃取分液，有机相脱溶后得到中间体S03共计30.69g，产率72.6%。
[0020]反应瓶中加入31g S03，26.55gO
‑6‑
苄基鸟嘌呤，425mg氢化锂，250ml DMF中搅拌反应，TLC检测反应完全，减压脱去DMF，剩余物经硅胶层析提纯，二氯甲烷和甲醇作为洗脱溶剂，收集产物部分，减压脱溶回收溶剂直接套用，蒸馏产物用100ml乙醇重结晶得到成品
46.06g，产率83.6%。产品纯度为99.94%，见附图所示的液相分析谱图2。
[0021]实施例2反应瓶中加入22.0g环戊二烯钠，开启搅拌，低温下往其中加入41g苄基氯甲基醚搅拌至反应完全，再往其中滴加制备好的三氟化硼
‑
THF络合物，升温反应后加入30ml 30%双氧水和15ml饱和氢氧化钠水溶液，氧化水解完毕后加20g亚硫酸钠淬灭，经水洗萃取分液后，有机相减压脱溶，得到中间体S01共31.02g。
[0022]反应瓶中加入34g S01粗品，4.1g乙酰丙酮氧钒，200ml DCM，分批次加入15g叔丁基过氧化氢，用TLC检测反应完全，加入100ml饱和亚硫酸钠水溶液淬灭，静置分液，有机相用100ml水洗萃取分液后脱溶，得到中间体S02共25.8g。产品纯度为99.08%，见附图所示的液相分析谱图3。
[0023]反应瓶中加入30.0g S02，300ml四氢呋喃，降温至5℃以下，再加入6.14g氢化钠，搅拌10min后滴本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种恩替卡韦中间体制备新工艺方法，其特征在于：（1）环戊二烯钠与苄基氯甲基醚低温搅拌至反应完全，再滴加三氟化硼
‑
THF络合物，升温反应后加入30%双氧水和饱和氢氧化钠水溶液，氧化水解完毕后加亚硫酸钠淬灭，经水洗萃取分液后，有机相减压脱溶，得到中间体S01；（2）将中间体S01在催化剂下经叔丁基过氧化氢氧化，反应完全后加入亚硫酸钠水溶液淬灭，水洗萃取分液后脱溶，得到中间体S02；（3）将中间体S02、氢化钠在有机溶剂中反应，再滴加溴化苄反应，反应完全后加乙醇淬灭反应，减压脱溶用乙酸乙酯/水萃取分液，有机相脱溶后得到中间体S03；（4）S03与O
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苄基鸟嘌呤在催化剂下于有机溶剂中搅拌反应完全，减压脱去DMF，剩余物经硅胶层析提纯，再重结晶得到成品。2.如权利要求1所述的恩替卡韦中间体制备新工艺方法，其特征在于：步骤1中，环戊二烯钠与苄基氯甲基醚的摩尔比为：1:(0.8
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2.5)。3.如权利要求1所述的恩替卡韦中间体制备新工艺方法，其特征在于：中间体S01与叔丁基过氧化氢...

【专利技术属性】
技术研发人员：姜珍华，黄书翔，王勇，程智勇，周法政，贾鲁鲁，王魁，齐峰，张文胜，张振安，孙泽文，
申请(专利权)人：山东能源集团新材料有限公司山东盛安贝新能源有限公司，
类型：发明
国别省市：