一种盐酸缬更昔洛韦的制备工艺制造技术

本发明专利技术涉及一种盐酸缬更昔洛韦的制备工艺，其以更昔洛韦为原料，与原乙酸三甲酯在对甲苯磺酸存在下反应得到单乙酰更昔洛韦，然后在DMSO中与Cbz

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸缬更昔洛韦的制备工艺


[0001]本专利技术属于医药合成
，具体涉及一种盐酸缬更昔洛韦的制备工艺。

技术介绍

[0002]巨细胞病毒(CMV)是一种疱疹科病毒，也称细胞包涵体病毒，感染该病毒会导致细胞肿大，并产生巨大的核内包涵体。CMV在人群中的感染非常广泛，通常呈隐性感染，几乎存在于人体各种器官和组织，健康人体感染后多呈无临床症状，但在一定条件下可侵袭多个器官和系统，引起以生殖泌尿系统、中枢神经系统和肝脏疾患为主的严重感染。CMV感染是引起病理性和生理性免疫低下人群(包括发育性免疫缺陷的胎儿和新生儿)发生疾病的常见病原，亦是导致艾滋病和器官、骨髓移植患者病情加重和病死率增加的重要病因之一。
[0003]更昔洛韦(ganciclovir)是目前临床上抗CMV感染最有效的药物之一，但其口服生物利用度很差，副作用大。盐酸缬更昔洛韦为瑞士罗氏公司研发的口服抗拒细胞(CMV)感染药物，2001年5月经美国FDA批准上市。临床上用于治疗获得性免疫缺陷综合症患者因感染CMV所致急性视网膜炎；预防和治疗器官移植者继发CMV感染。本品是更昔洛韦的前药，口服后在肠道和肝脏细胞中被酯酶迅速水解为更昔洛韦，从而发挥药效，其口服吸收生物利用度是更昔洛韦的10倍，且毒性大大降低，具有广阔的市场前景。在我国，盐酸缬更昔洛韦属于临床急需药物，但尚无国产品种上市，完全依赖进口，价格昂贵，患者经济负担较重。
[0004]盐酸缬更昔洛韦结构复杂，研发过程中需克服多项技术壁垒，合成难度较大，现有技术中针对盐酸缬更昔洛韦的合成主要如下：
[0005]专利WO9727194公开了一种盐酸缬更昔洛韦的制备方法，以更昔洛韦为原料，先与三甲基氯硅烷反应生成N硅烷化合物，将更昔洛韦的2位氨基保护起来，然后与Cbz
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缬氨酸反应，经脱Cbz保护得盐酸缬更昔洛韦，因更昔洛韦两个羟基活性一致，酯化过程无选择性，导致更昔洛韦、单酯、双酯分离困难，收率较低。其合成路线如下：
[0006][0007]专利US5700936公开了一种盐酸缬更昔洛韦的制备方法，同样以更昔洛韦为起始原料，与活泼的L
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缬氨酸衍生物在三乙胺催化下反应，先生成双酯产物，再在碱性条件下水解，水解掉其中一个羟基上的L
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缬氨酸基团，最后经脱Cbz保护得盐酸缬更昔洛韦。难点在第二步水解反应过程中会得到更昔洛韦、单酯、双酯的混合物，分离困难，收率较低，其合成路线如下：
[0008][0009]专利US5756736公开了，以更昔洛韦为起始原料，和三苯基氯甲烷在4
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二甲氨基吡啶、三乙胺的催化下反应，生成N，O
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二(三苯基甲基)更昔洛韦衍生物，先对更昔洛韦的一个醇羟基、2位氨基都进行保护，然后与Cbz
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L
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缬氨酸进行酯化，再在三氟乙酸作用下除去保护基三苯甲基得到单酯。主要问题更昔洛韦的两个羟基活性一致，单一保护基引入不容易，路线较长，收率很难提高，产物质量差，其合成路线如下：
[0010][0011]因更昔洛韦的两个羟基活性一致，无选择性，上述路线均无法实现更昔洛韦的高选择性的单酯化，只能通过不同的纯化方法来分离更昔洛韦、单酯和双酯三者的混合物，最终产物质量差，收率较低。
[0012]US5840890公开了一种方法，该方法同样以更昔洛韦为起始原料，与原甲酸三甲酯在三氟乙酸催化下反应、经甲酸酸化，得引入保护基的取代更昔洛韦，然后在三乙胺的催化下，与活泼的酸酐类化合物酯化得到双酯，用盐酸水解化处理脱掉甲酰基，最后氢化还原得到目标产物。该路线突破性的引入原酸酯来构建单取代更昔洛韦，单取代更昔洛韦酯化得到不对称双酯，不对称双酯可在控制盐酸浓度和反应温度下高选择性水解得到单酯产物，总收率可大幅提升至30％以上，但未关注盐酸缬更昔洛韦中非对映异构体比例不可控、N
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甲基化杂质产生、钯残留超限等问题。

技术实现思路

[0013]本专利技术的目的在于克服现有技术中存在的缺陷，提供一种纯度可控、收率可观的盐酸缬更昔洛韦的制备方法。
[0014]为实现上述目的，本专利技术所采取的技术方案是：
[0015]一种盐酸缬更昔洛韦的制备方法，具体包括如下步骤：
[0016]S1：将更昔洛韦、对甲苯磺酸、原乙酸三甲酯、DMSO于常温下搅拌，反应2～4h后加入纯化水，常温搅拌0.25～0.5h，向反应液中加入乙醇，析出白色固体，过滤，干燥得到单乙酰更昔洛韦；
[0017]S2：将单乙酰更昔洛韦加入到DMSO中，先升温至60～70℃，搅拌0.5～1h，再降温至20～30℃，加入Cbz
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L
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缬氨酸、DMAP，搅拌0.25～0.5h，加入DCC，搅拌3～6h，反应完成后加入二氯甲烷和纯化水，搅拌0.5h，过滤保留有机相，减压蒸干，加入甲醇和稀盐酸，于20～30℃，搅拌反应8～10h，然后加入二氯甲烷萃取，分离留取水相，用氨水调pH至1.5～3，搅拌，过滤得到Cbz
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L
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缬更昔洛韦；
[0018]S3：将Cbz
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缬更昔洛韦溶于甲醇中，用盐酸调pH小于5，加入10％钯碳，氮气置换后，通入氢气，25～35℃反应6～12h，过滤，滤液中加入TulsionCH
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97树脂，20～30℃搅拌2.5h～3h，过滤，滤液减压浓缩至干，经后处理得到盐酸缬更昔洛韦。
[0019]作为本专利技术进一步的改进，所述步骤S1中更昔洛韦与对甲苯磺酸和原乙酸三甲酯的质量比为50:1～10:40～60，所述更昔洛韦与DMSO的质量体积比为50g：150～400mL。
[0020]作为本专利技术进一步的改进，所述步骤S1中纯水的加入量为更昔洛韦质量的0.15～0.25倍，乙醇的加入量为二甲基亚砜的1～1.5倍。
[0021]作为本专利技术进一步的改进，所述步骤S2中单乙酰更昔洛韦、Cbz
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L
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缬氨酸、DMAP和DCC的质量比为45:40～80:1～10:40～100，所述单乙酰更昔洛韦与DMSO的质量体积比为45g:130～450mL。
[0022]作为本专利技术进一步的改进，所述步骤S2中单乙酰更昔洛韦、Cbz
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L
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缬氨酸、DMAP和DCC的质量比为45:45～55:2～5:40～55，所述单乙酰更昔洛韦与DMSO的质量体积比为45g:200～300mL。
[0023]作为本专利技术进一步的改进，，所述步骤S2中稀盐酸的加入量为单乙酰更昔洛韦质量的5～8倍，浓度为4mol/L，所述甲醇与稀盐酸的体积比为1～1.5:1。
[0024]作为本专利技术进一步的改进，所述步骤S3中10％钯碳和所述Cbz
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L
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缬更昔洛韦：的质量比为1:5～20，所述TulsionCH
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种盐酸缬更昔洛韦的制备工艺，其特征在于，具体包括如下步骤：S1：将更昔洛韦、对甲苯磺酸、原乙酸三甲酯、DMSO于常温下搅拌，反应2~4h后加入纯化水，常温搅拌0.25~0.5h，向反应液中加入乙醇，析出白色固体，过滤，干燥得到单乙酰更昔洛韦；S2：将单乙酰更昔洛韦加入到DMSO中，先升温至60~70℃，搅拌0.5~1h，再降温至20~30℃，加入Cbz
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缬氨酸、DMAP，搅拌0.25~0.5h，加入DCC，搅拌3~6h，反应完成后加入二氯甲烷和纯化水，搅拌0.5h，过滤保留有机相，减压蒸干，加入甲醇和稀盐酸，于20~30℃，搅拌反应8~10h，然后加入二氯甲烷萃取，分离留取水相，用氨水调pH至1.5~3，搅拌，过滤得到Cbz
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缬更昔洛韦；S3：将Cbz
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缬更昔洛韦溶于甲醇中，用盐酸调pH小于5，加入10%钯碳，氮气置换后，通入氢气，25~35℃反应6~12h，过滤，滤液中加入TulsionCH
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97树脂，20~30℃搅拌2.5h~3h，过滤，滤液减压浓缩至干，经后处理得到盐酸缬更昔洛韦。2.根据权利要求1所述的一种盐酸缬更昔洛韦的制备工艺，其特征在于，所述步骤S1中更昔洛韦与对甲苯磺酸和原乙酸三甲酯的质量比为50:1~10:40~60，所述更昔洛韦与DMSO的质量体积比为50g：150~400mL。3.根据权利要求1所述的一种盐酸缬更昔洛韦的制备工艺，其特征在于，所述步骤S1中纯水的加入量为更昔洛韦质量的0.15~0.25倍，乙醇的加入量为二甲基亚砜的1~1.5倍。4.根据权利要求1所述的一种盐酸缬更昔洛韦的制备工艺，其特征在于，所述步骤S2中单乙酰更昔洛韦、Cbz
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缬氨酸、DMAP和DCC的质量比为45:40~80:1~10:40~100，所述单乙酰更昔洛韦与DMSO的质量体积比为45g:130~450mL。5.根据权利要求1所述的一种盐酸缬更昔洛韦的制备工艺，...

【专利技术属性】
技术研发人员：张恺，薛娜，张玉辉，华园，陈兴贺，李林，闫弘毅，孙飞，
申请(专利权)人：河北化工医药职业技术学院河北仁合益康药业有限公司，
类型：发明
国别省市：