一种鸟嘌呤的一步法合成方法技术

本发明专利技术公开了一种鸟嘌呤的一步法合成方法，属于生物领域。该合成方法包括，将2，4

【技术实现步骤摘要】
一种鸟嘌呤的一步法合成方法


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及一种鸟嘌呤的一步法合成方法。

技术介绍

[0002]鸟嘌呤是核酸的主要碱基组成成分，具有重要的生理功能。同时，鸟嘌呤还具有很多药用价值，是中药的医药中间体，如合成抗病毒药阿昔洛韦、更昔洛韦等洛韦系列药物，具有极大的工业生产价值。
[0003]鸟嘌呤的传统生产工艺，是以氰乙酸甲酯为起始原料，依次进行如下步骤的反应：
[0004](1)缩合反应：氰乙酸甲酯与硝酸胍(或盐酸胍)环合得到2，4
‑
二氨基
‑6‑
羟基嘧啶。
[0005][0006](2)亚硝化反应：与亚硝酸钠进行亚硝化反应得到2，4
‑
二氨基
‑5‑
亚硝基
‑6‑
羟基嘧啶。
[0007][0008](3)氢化还原反应：经过氢化或铁粉还原得到2，4，5
‑
三氨基
‑6‑
羟基嘧啶。
[0009][0010](4)成盐反应：与硫酸反应得到2，4，5
‑
三氨基
‑6‑
羟基嘧啶硫酸盐。
[0011][0012](5)环合反应：与甲酸钠或甲酰胺在甲酸中回流得到鸟嘌呤甲酸盐。
[0013][0014]上述环合反应得到的鸟嘌呤甲酸盐再在稀盐酸中脱色精制得到鸟嘌呤盐酸盐，然后在稀碱水水中游离得到鸟嘌呤成品。该工艺中第三步铁粉还原反应是淘汰工艺已禁用，氢化还原由于涉及氢气及压力，安全门槛较高。又由于要用到液碱及硫酸和甲酸，副产处理难度较大，环保治理成本高。

技术实现思路

[0015]本专利技术针对现有制备工艺的上述缺陷，提供一种鸟嘌呤的一步法合成方法，该方法工艺简单，无需使用氢化还原，消除了安全隐患；副产物可以回收利用，同时也省去了稀有金属催化剂、碱、甲酸等试剂的使用，更加绿色环保。
[0016]本专利技术通过以下技术方案实现：
[0017]一种鸟嘌呤的一步法合成方法，其包括：
[0018]将2，4
‑
二氨基
‑5‑
亚硝基
‑6‑
羟基嘧啶与甲酰胺溶液混合，在催化剂下，升温至80～160℃下进行甲酰化反应，随后再升温至160～180℃保温进行脱水反应。
[0019]进一步地，在本专利技术较佳的实施例中，在进行所述甲酰化反应过程中，缓慢升温的时间为6～8h。
[0020]进一步地，在本专利技术较佳的实施例中，所述甲酰胺溶液中甲酰胺的质量浓度为20～80％。
[0021]进一步地，在本专利技术较佳的实施例中，所述2，4
‑
二氨基
‑5‑
亚硝基
‑6‑
羟基嘧啶与所述甲酰胺的摩尔比为1:5～8。
[0022]进一步地，在本专利技术较佳的实施例中，所述脱水反应的时间为1～3h。
[0023]进一步地，在本专利技术较佳的实施例中，所述催化剂为亚硫酸盐类化合物；
[0024]进一步地，在本专利技术较佳的实施例中，所述催化剂为亚硫酸钠、连二亚硫酸钠、焦亚硫酸钠中的至少一种；
[0025]进一步地，在本专利技术较佳的实施例中，所述2，4
‑
二氨基
‑5‑
亚硝基
‑6‑
羟基嘧啶与所述催化剂的质量比为1:0.05～0.25。
[0026]进一步地，在本专利技术较佳的实施例中，还包括将所述脱水反应得到的反应产物进行精制的步骤：将所述反应产物在稀酸中精制得鸟嘌呤盐。
[0027]进一步地，在本专利技术较佳的实施例中，还包括将所述甲酰化反应过程中的产生的副产物气体氨气和二氧化碳用水吸收，得到碳酸铵和碳酸氢铵的混合碱液，再将所述鸟嘌呤盐置于所述混合碱液中精制得所述鸟嘌呤。
[0028]与现有技术相比，本专利技术至少具有如下技术效果：
[0029]本专利技术提供的这种合成方法，采用2，4
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二氨基
‑5‑
亚硝基
‑6‑
羟基嘧啶为原料，在催化剂条件下，在甲酰胺中脱水直接得到鸟嘌呤。本工艺利用稀甲酰胺在亚硫酸盐催化剂
存在下，与亚硝基发生甲酰化反应，得到甲酰胺基嘧啶，再在催化剂作用下，继续脱水直接环合得到鸟嘌呤。由于不用氢化还原制得三氨基嘧啶，消除了安全隐患，也省去了稀有金属催化剂及碱的使用。由于不用制成三氨基嘧啶硫酸盐，省去硫酸。由于不用在甲酸中回流环合，省去了甲酸，使环保治理成本大大降低。因此，本申请提供的这种一步法合成工艺是实用于生产的绿色工艺。同时，该反应中通过一步法反应得到的鸟嘌呤粗品收率在97％以上，经过精制后得到纯的鸟嘌呤成品，收率可达90％，纯度≥99.5％。
[0030]说明书附图
[0031]图1为实施例1合成的鸟嘌呤的质谱图。
具体实施方式
[0032]下面将结合实施例对本专利技术的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本专利技术，而不应视为限制本专利技术的范围，实施例中未注明的具体条件，按照常规条件或者制造商建议的条件进行，所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
[0033]本专利技术的技术方案为：
[0034]一种鸟嘌呤的一步法合成方法，其包括：
[0035]将2，4
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二氨基
‑5‑
亚硝基
‑6‑
羟基嘧啶与甲酰胺溶液混合，在催化剂下，升温至80～160℃下进行甲酰化反应，随后再升温至160～180℃保温进行脱水反应。
[0036]该合成方法的反应过程如下所示：
[0037][0038]采用该工艺，在合成过程中，将2，4
‑
二氨基
‑5‑
亚硝基
‑6‑
羟基嘧啶加入含水的甲酰胺溶液中，在催化剂条件下，缓慢升温，甲酰胺溶液中的多余水分逐渐蒸发(由于甲酰胺的沸点为210℃，甲酰胺不会随水分蒸发)，同时，引发甲酰化反应，得到甲酰氨基嘧啶过渡中间体。该过渡中间体可以稳定存在，可通过分离手段得到纯的中间体单体。但在本实施方式提供的这种一步法反应中，无需将该过渡中间体进行分离纯化，直接继续升高反应温度至160～180℃(优选为165～170℃，更为优选的为170℃)回流脱水就可以得到鸟嘌呤粗品。
[0039]进一步地，在进行甲酰化反应过程中，缓慢升温的时间为6～8h(优选为7～8h)，升温过程可以是恒速升温。或缓慢升温，升温不能过快，过快会产生大量气体造成溢料。
[0040]进一步地，甲酰胺溶液中甲酰胺的质量浓度为20～80％，优选为40～70％，更为优选的为50～60％。在进行甲酰化反应过程中，水参与反应，因此甲酰胺溶液的溶剂为水。且保持甲酰胺溶液的浓度在20～80％这个范围内，水过量，有助于其在升温挥发的过程中促进甲酰化反应正向进行，提高反应效率。
[0041]进一步地，2，4
‑
二氨基...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种鸟嘌呤的一步法合成方法，其特征在于，其包括：将2，4
‑
二氨基
‑5‑
亚硝基
‑6‑
羟基嘧啶与甲酰胺溶液混合，在催化剂下，升温至80～160℃下进行甲酰化反应，随后再升温至160～180℃保温进行脱水反应。2.根据权利要求1所述的鸟嘌呤的一步法合成方法，其特征在于，在进行所述甲酰化反应过程中，缓慢升温的时间为6～8h。3.根据权利要求1所述的鸟嘌呤的一步法合成方法，其特征在于，所述甲酰胺溶液中甲酰胺的质量浓度为20～80％。4.根据权利要求1所述的鸟嘌呤的一步法合成方法，其特征在于，所述2，4
‑
二氨基
‑5‑
亚硝基
‑6‑
羟基嘧啶与所述甲酰胺的摩尔比为1:5
‑
8。5.根据权利要求1所述的鸟嘌呤的一步法合成方法，其特征在于，所述脱水反应的...

【专利技术属性】
技术研发人员：谢文建，
申请(专利权)人：湖北李泽园医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：