一种盐酸伐昔洛韦、制剂及其制备方法技术

本发明专利技术提供一种盐酸伐昔洛韦、制剂及其制备方法，所述盐酸伐昔洛的制备方法包括以下步骤：(1)将阿昔洛韦与N

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸伐昔洛韦、制剂及其制备方法


[0001]本专利技术涉及药物领域，特别涉及一种盐酸伐昔洛韦、制剂及其制备方法。

技术介绍

[0002]盐酸伐昔洛韦片，盐酸伐昔洛韦为主药，其分子式：C
13
H
21
ClN6O4；分子量：360.79。盐酸伐昔洛韦是伐昔洛韦的盐酸盐，伐昔洛韦是阿昔洛韦
‑
L
‑
缬氨酸酯的前体。本品是阿昔洛韦的前体药物，口服后吸收迅速并在体内很快转化为阿昔洛韦，其抗病毒作用为阿昔洛韦所发挥，药物被磷酸化成活化型无环鸟苷三磷酸酯，与脱氧核苷竞争病毒胸腺嘧啶激酶或细胞激酶，与脱氧鸟嘌呤三磷酸酯竞争病毒DNA多聚酶，从而抑制了病毒DNA合成，显示抗病毒作用。其在临床上现已作为疱疹、带状疱疹等的治疗药物在全世界广泛使用。伐昔洛韦对于抗病毒治疗的药效会比阿昔洛韦要好一些，它的利用度是阿昔洛韦的三到五倍。现有方法以阿昔洛韦为起始原料，与受保护的L
‑
缬氨酸缩合，然后脱保护基，再成盐，共3步反应制得。现有方法，盐酸伐昔洛韦收率低，阿昔洛韦残留多，杂质含量高，不利于提高药品质量。

技术实现思路

[0003]鉴于此，本专利技术提出一种盐酸伐昔洛韦、制剂及其制备方法，解决上述问题。
[0004]本专利技术的技术方案是这样实现的：一种盐酸伐昔洛韦的制备方法，包括以下步骤：(1)将阿昔洛韦与N
‑
苄氧羰基
‑
L
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缬氨酸、4
‑
二甲胺基吡啶(DMAP)、N，N'
‑
二环己基碳酰亚胺(DCC)反应得到产物，过滤，收集滤液减压浓缩后得黄色油状物，采用洗脱剂过柱，所述洗脱剂由正己烷和乙酸乙酯组成，收集白色固体；
[0005](2)将白色固体与Pd
–
C377、甲醇、四氢呋喃(THF)和盐酸溶液，置高压釜中，催化氢解，过滤，收集滤液，经减压浓缩后，再经制备型层析柱制备，流动相为甲醇和水，收集纯化液，减压干燥，得白色粉末状固体，即得盐酸伐昔洛韦。
[0006]进一步的，所述阿昔洛韦与N
‑
苄氧羰基
‑
L
‑
缬氨酸、4
‑
二甲胺基吡啶(DMAP)、N，N'
‑
二环己基碳酰亚胺(DCC)的质量比为10：30：1.54：30。
[0007]进一步的，所述白色固体与Pd
–
C377、甲醇、四氢呋喃(THF)和盐酸溶液的质量体积比为15kg：1.5kg：350L：350L：36L，所述盐酸溶液的浓度为1mol/L。
[0008]进一步的，所述洗脱剂由体积比为8：2正己烷和乙酸乙酯组成。
[0009]进一步的，所述流动相由体积比为45:55的甲醇和水组成。
[0010]进一步的，所述制备型层析柱的型号为JLC1000。
[0011]进一步的，所述制备型层析柱的流速为1.4
‑
1.6mL/min
[0012]一种盐酸伐昔洛韦制剂，由本专利技术所述的制备方法制得。
[0013]一种盐酸伐昔洛韦片的制备方法，包括以下步骤：
[0014](1)处方：以本专利技术所述任一项制备方法制得的盐酸伐昔洛韦为主药，以乳糖为稀释剂，以羧甲基淀粉钠、微晶纤维素为崩解剂，以滑石粉为润滑剂，各原料重量份如下：盐酸
伐昔洛韦300份、乳糖40
‑
50份、羧甲基淀粉钠10
‑
11份、微晶纤维素10
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11份、滑石粉7.0
‑
7.5份；
[0015](2)制备方法：
[0016]1)分别将盐酸伐昔洛韦、乳糖、羧甲基淀粉钠及微晶纤维素过80目筛，滑石粉过100目筛，备用；
[0017]2)按处方量分别称取盐酸伐昔洛韦、乳糖及羧甲基淀粉钠，混合均匀，备用；
[0018]3)加入20％wt乙醇制备软材，过18目筛网进行制粒，湿颗粒于60℃鼓风干燥4小时，得干颗粒；
[0019]4)干颗粒用18目筛网整粒，并加入处方量的微晶纤维素及滑石粉，混合均匀；
[0020]5)根据检验结果计算片重，规格为0.15g及0.3g，分别以和冲头压片；
[0021]6)取胃溶型薄膜包衣预混剂及80％wt乙醇，配制成6％w/v的包衣液；
[0022]7)调节进风温度为60℃，预热素片温度至35℃～40℃，设定喷液压力为0.3Mpa，包衣液流量为0.3～0.33kg/min，包衣2小时，最后60℃热风干燥10分钟，制得盐酸伐昔洛韦片。
[0023]一种盐酸伐昔洛韦胶囊的制备方法，包括以下步骤：
[0024](1)处方：以本专利技术所述任一项制备方法制得的盐酸伐昔洛韦为主药，以预胶化淀粉为稀释剂，以二氧化硅为助流剂，盐酸伐昔洛韦、预胶化淀粉和二氧化硅的质量比为150：50：2。
[0025](2)制备方法：
[0026]1)分别将预胶化淀粉、二氧化硅置于100℃热风干燥1小时，干燥失重应小于4％；
[0027]2)分别将盐酸伐昔洛韦、预胶化淀粉过80目筛，二氧化硅过120目筛，备用；3)按处方量分别称取盐酸伐昔洛韦、预胶化淀粉、二氧化硅，混合均匀，备用；
[0028]4)根据混合粉末检验结果计算装量，填充于1号硬胶囊；胶囊抛光，铝塑泡罩包装。
[0029]与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：
[0030](1)采用本专利技术制备方法，有效抑制杂质产生，减少或避免阿昔洛韦残留，提高盐酸伐昔洛韦原料药的质量，同时提高其收率，提高生产效率，制备盐酸伐昔洛韦片和盐酸伐昔洛韦胶囊，得到产品质量高，有利于提高药品安全性。
[0031](2)本专利技术优化原料药生产工艺，通过该方法制备盐酸伐昔洛韦周期短，成本低，大大提高了生产效率和收率。
具体实施方式
[0032]为了更好理解本专利技术
技术实现思路
，下面提供具体实施例，对本专利技术做进一步的说明。
[0033]本专利技术实施例所用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
[0034]本专利技术实施例所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
[0035]实施例1盐酸伐昔洛韦的制备
[0036](1)将阿昔洛韦10kg溶解500ml二甲基甲酰胺中，加热至60℃，依次加入N
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苄氧羰基
‑
L
‑
缬氨酸15kg、4
‑
二甲胺基吡啶(DMAP)0.77kg、N，N'
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二环己基碳酰亚胺(DCC)15kg，保温30min后，放冷至室温搅拌24h，再加入同样量的N
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苄氧羰基
‑
L
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缬氨酸、DMAP、DCC，室温搅
拌48h，得到产物，过滤，收集滤液减压浓缩后得黄色油状物，采用洗脱剂过柱，所述洗脱剂由体积比为8：2正己烷和乙本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种盐酸伐昔洛韦的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将阿昔洛韦与N
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苄氧羰基
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L
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缬氨酸、4
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二甲胺基吡啶、N，N'
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二环己基碳酰亚胺反应得到产物，过滤，收集滤液减压浓缩后得黄色油状物，采用洗脱剂过柱，所述洗脱剂由正己烷和乙酸乙酯组成，收集白色固体；(2)将白色固体与Pd
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C377、甲醇、四氢呋喃和盐酸溶液，置高压釜中，催化氢解，过滤，收集滤液，经减压浓缩后，再经制备型层析柱制备，流动相为甲醇和水，收集纯化液，减压干燥，得白色粉末状固体，即得盐酸伐昔洛韦。2.根据权利要求1所述的盐酸伐昔洛韦的制备方法，其特征在于，所述阿昔洛韦与N
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苄氧羰基
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L
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缬氨酸、4
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二甲胺基吡啶、N，N'
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二环己基碳酰亚胺的质量比为10∶30∶1.54∶30。3.根据权利要求1所述的盐酸伐昔洛韦的制备方法，其特征在于，所述白色固体与Pd
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C377、甲醇、四氢呋喃和盐酸溶液的质量体积比为15kg∶1.5kg∶350L∶350L∶36L，所述盐酸溶液的浓度为1mol/L。4.根据权利要求1所述的盐酸伐昔洛韦的制备方法，其特征在于，所述洗脱剂由体积比为8∶2正己烷和乙酸乙酯组成。5.根据权利要求1所述的盐酸伐昔洛韦的制备方法，其特征在于，所述流动相由体积比为45:55的甲醇和水组成。6.根据权利要求1所述的盐酸伐昔洛韦的制备方法，其特征在于，所述制备型层析柱的型号为JLC1000。7.根据权利要求1所述的盐酸伐昔洛韦的制备方法，其特征在于，所述制备型层析柱的流速为1.4
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1.6mL/min。8.一种盐酸伐昔洛韦制剂，其特征在于，由权利要求1
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7所述的制备方法制得。...

【专利技术属性】
技术研发人员：魏雪纹，戴宏旭，吴海锋，彭琪，王宗达，纪新明，许宇丽，
申请(专利权)人：海南久常制药有限公司，
类型：发明
国别省市：