一种2-(3-羟基-1-金刚烷)-2-氧代乙酸的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种2

【技术实现步骤摘要】
一种2
‑
(3
‑
羟基
‑1‑
金刚烷)
‑2‑
氧代乙酸的合成方法


[0001]本专利技术涉及医药中间体合成
，具体涉及一种2
‑
(3
‑
羟基
‑1‑
金刚烷)
‑2‑
氧代乙酸的合成方法。

技术介绍

[0002]沙格列汀(saxagliptin)，商品名Onglyza，化学名为(1S,3S,5S)
‑2‑
[(2S)
‑2‑
氨基
‑2‑
(3
‑
羟基三环[3.3.1.13,7]癸
‑1‑
基)乙酰基]‑2‑
氮杂双环[3.1.0]‑
己烷
‑3‑
腈，由Bristol
‑
Myers Squibb公司与AstraZeneca公司联合开发，2009年7月经FDA批准上市。沙克列汀是一种高选择性、可逆性的竞争性二肽基肽酶Ⅳ(DPP
‑Ⅳ
)抑制剂，耐受性好且不引起肥胖，临床用于治疗Ⅱ型糖尿病。
[0003]2‑
(3
‑
羟基
‑1‑
金刚烷基)
‑2‑
氧代乙酸是合成沙格列汀的重要中间体，CAS登记号为：709031
‑
28
‑
7,其结构式为：
[0004][0005]Letters in Organic Chemistry,2012,9(5),347
‑
350将制备得到的金刚烷甲酰氯与丙二酸二乙酯的钠盐反应后，水解脱羧得乙酰金刚烷，再经高锰酸钾氧化、羟基化得到2
‑
(3
‑
羟基
‑1‑
金刚烷基)
‑2‑
氧代乙酸；
[0006][0007]其中，合成乙酰金刚烷需要三步反应，路线较长，产率较低。

技术实现思路

[0008]1.所要解决的技术问题：
[0009]针对上述技术问题，本专利技术提供一种2
‑
(3
‑
羟基
‑1‑
金刚烷)
‑2‑
氧代乙酸的合成方法。
[0010]2.技术方案：
[0011]一种2
‑
(3
‑
羟基
‑1‑
金刚烷)
‑2‑
氧代乙酸的合成方法，所述合成方法的路线如下：
[0012][0013]具体的包括以下步骤：
[0014]步骤1：溴代金刚烷和金属镁反应生成格氏试剂；
[0015]步骤2：格氏试剂和乙腈反应，再在酸性水溶液中水解得到1
‑
金刚烷甲酮；
[0016]步骤3:1
‑
金刚烷甲酮用高锰酸钾在碱性水溶液中氧化得到金刚烷酮酸；
[0017]步骤4：金刚烷酮酸在浓硝酸和浓硫酸的混合溶剂中反应后水解得到2
‑
(3
‑
羟基
‑1‑
金刚烷)
‑2‑
氧代乙酸。
[0018]进一步地，步骤1的反应溶剂为四氢呋喃或者乙醚。
[0019]进一步地，步骤1的溴代金刚烷和金属镁的摩尔比为1:1.1
‑
1.3。
[0020]进一步地，步骤2的乙腈和步骤1的溴代金刚烷的摩尔比为1.5
‑
3:1。
[0021]进一步地，步骤2的酸性水溶液为稀盐酸。
[0022]进一步地，步骤3中还可以加入叔丁醇作为助溶剂。
[0023]进一步地，步骤3的碱性水溶液为氢氧化钠或者氢氧化钾的水溶液。
[0024]进一步地，步骤4的浓硝酸和浓硫酸的体积比为1:10
‑
15。
[0025]3.有益效果：
[0026]本专利技术的一种2
‑
(3
‑
羟基
‑1‑
金刚烷)
‑2‑
氧代乙酸的合成方法步骤较少，收率高，原料简单易得，合成方法操作简单。
具体实施方式
[0027]下面对本专利技术进行具体的说明。
[0028]实施例1
[0029]一种2
‑
(3
‑
羟基
‑1‑
金刚烷)
‑2‑
氧代乙酸的合成方法，包括以下步骤：
[0030][0031]步骤1：将Mg(1.3g，53.5mmol)加入干燥的四氢呋喃(10mL)中，氮气保护下，按照常规格氏试剂制备引发后，剧烈搅拌，升温至40℃，将溴代金刚烷(10g，46.5mmol)溶解在干燥的四氢呋喃(100mL)，滴加至该溶液中，期间形成弱回流，滴加完毕后，回流反应1h，冷至室温，形成格氏试剂四氢呋喃溶液。
[0032][0033]步骤2：干燥的乙腈(3.8g，92.6mmol)用四氢呋喃40ml稀释，冷却到
‑
68℃，将步骤1制备的格氏试剂慢慢滴加到该溶液中，滴加时间控制在2h，滴加结束后继续在此温度下反应4h，慢慢滴加2mol/L稀盐酸至pH至7以下，继续搅拌1h。减压浓缩除去部分四氢呋喃，用乙酸乙酯50ml萃取三次，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，过滤，
浓缩，粗品用二氯甲烷：正己烷(1:10)结晶纯化，得到1
‑
金刚烷甲酮(7.2g，40.4mmol)，步骤1
‑
2两步收率为86.9％。
[0034][0035]步骤3：在1
‑
金刚烷甲酮(5.0g，28mmol)中加入100ml 2％KOH溶液，20ml叔丁醇，加热至40℃，1小时内分批加入高锰酸钾(8g，50.6mmol)，保持40℃反应5个小时，加入20mL10％亚硫酸钠溶液淬灭反应。趁热抽滤，滤饼用15ml热水洗涤。滤液冷却至室温，用浓盐酸调到pH＝1，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至油状物，用乙酸乙酯∶正己烷(1∶1)结晶得金刚烷酮酸的白色固体5.3g，收率90.74％。
[0036][0037]步骤4：在0℃～5℃下，将金刚烷酮酸(5g,24mmol)分批加入65％硝酸(2.5mL)和95％硫酸(27mL)的混合物中，保持温度不高于25℃。然后室温反应3小时，反应液变为深黄色，将此反应混合物倒入冰水，用乙酸乙酯萃取有机层(50mL
×
3)。合并有机层并用饱和食盐水洗，浓缩得到粗品，粗品用乙酸乙酯：正己烷(1：3)重结晶，得到2
‑
(3
‑
羟基
‑1‑
金刚烷)
‑2‑
氧代乙酸(4.0g，17.8mmol)，收率74.3％。
[0038]虽然本专利技术已以较佳实施例公开如上，但它们并不是用来限定本专利技术的，任何熟习此本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种2
‑
(3
‑
羟基
‑1‑
金刚烷)
‑2‑
氧代乙酸的合成方法，其特征在于，所述合成方法的路线如下：具体的包括以下步骤：步骤1：溴代金刚烷和金属镁反应生成格氏试剂；步骤2：格氏试剂和乙腈反应，再在酸性水溶液中水解得到1
‑
金刚烷甲酮；步骤3:1
‑
金刚烷甲酮用高锰酸钾在碱性水溶液中氧化得到金刚烷酮酸；步骤4：金刚烷酮酸在浓硝酸和浓硫酸的混合溶剂中反应后水解得到2
‑
(3
‑
羟基
‑1‑
金刚烷)
‑2‑
氧代乙酸。2.根据权利要求1所述的一种2
‑
(3
‑
羟基
‑1‑
金刚烷)
‑2‑
氧代乙酸的合成方法，其特征在于，步骤1的反应溶剂为四氢呋喃或者乙醚。3.根据权利要求1所述的一种2
‑
(3
‑
羟基
‑1‑
金刚烷)
‑2‑
氧代乙酸的合成方法，其特征在于，步骤1的溴代金刚烷和金属镁的摩尔比为1:1.1
‑
1.3。4.根据权利要求2或3所述的一种2
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：黄陈赛，吴荣，
申请(专利权)人：南京康立瑞生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：