一种盐酸缬更昔洛韦的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种盐酸缬更昔洛韦的合成方法。单乙酰更昔洛韦与CBZ

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸缬更昔洛韦的合成方法


[0001]本专利技术涉及一种盐酸缬更昔洛韦的合成方法，属于医药化工领域。

技术介绍

[0002]盐酸缬更昔洛韦是一种新型抗病毒药物，由瑞士罗氏公司研发，2001年3月获美国FDA批准上市，适用于治疗获得性免疫缺陷综合症(AIDS)患者的巨细胞病毒(CMV)视网膜炎；及预防高危实体器官移植患者的CMV感染。其结构式如下：
[0003][0004]美国专利(US584089A)公开了以更昔洛韦为原料，先用原酸酯保护一个羟基制备单乙酰更昔洛韦，再在缩合剂DCC的作用下与N
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苄氧羰基
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L
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缬氨酸与另一个羟基缩合，得到单乙酰CBZ缬更昔洛韦，再用氨水水解制得更昔洛韦
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CBZ
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L
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单缬氨酸酯，最后经钯碳加氢还原脱保护制得盐酸缬更昔洛韦。合成路线如下：
[0005][0006]中国专利(CN101955481A)公开了以更昔洛韦为原料，先用磷酰二卤保护一个羟基制备更昔洛韦单酯，再在缩合剂DCC的作用下与N
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苄氧羰基
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L
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缬氨酸与另一个羟基缩合，得到更昔洛韦双酯，再用盐酸甲醇水解制得更昔洛韦
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CBZ
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L
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单缬氨酸酯，最后经钯碳加氢还原脱保护制得盐酸缬更昔洛韦。
[0007]中国专利(CN103788096A)公开了以更昔洛韦为原料，在缩合剂DCC的作用下与N
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苄氧羰基
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L
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缬氨酸脱水缩合，得到更昔洛韦双酯及单酯混合物，经过柱纯化得更昔洛韦
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CBZ
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L
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单缬氨酸酯，最后经钯碳加氢还原脱保护制得盐酸缬更昔洛韦。
[0008]上述合成盐酸缬更昔洛韦工艺路线在制备更昔洛韦
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CBZ
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L
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单缬氨酸酯的过程中，均使用DCC作为缩合剂，该缩合剂会造成皮肤过敏及严重的眼损伤，且副产物DCU难以除净，需要精制多次，严重影响产品质量及工艺收率，不利于工业化生产；更昔洛韦
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CBZ
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L
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单缬氨酸酯经加氢还原制得盐酸缬更昔洛韦，杂质较多，需要进行纯化。
[0009]因此，目前制备盐酸缬更昔洛韦的合成方法，仍有待改进。

技术实现思路

[0010]本专利技术所要解决的技术问题在于克服上述缺陷，提供一种更加安全高效的盐酸缬更昔洛韦的合成方法。
[0011]一种盐酸缬更昔洛韦的合成方法，包括以下步骤：
[0012]步骤1，单乙酰更昔洛韦与CBZ
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L缬氨酸，采用EDC.HCl作为缩合剂进行缩合反应，反应温度为20
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30℃，反应完毕滴入水中，滴加温度为0
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15℃，用盐酸调节pH6
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7，过滤，水洗，再经甲醇纯化，得到单乙酰CBZ缬更昔洛韦；
[0013]步骤2，单乙酰CBZ缬更昔洛韦在甲醇盐酸溶液中进行水解反应，反应温度为25
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35℃，反应完毕滴入水中，滴加温度为0
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15℃，用碳酸钾溶液调节pH为6
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7，过滤，水洗，再经N,N
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二甲基甲酰胺纯化，得到更昔洛韦
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CBZ
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L
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单缬氨酸酯；
[0014]步骤3，更昔洛韦
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CBZ
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L
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单缬氨酸酯加氢还原脱保护基，反应温度为48
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52℃，氢化反应压力为0.5MPa，反应完毕，过滤，浓缩，加水溶解，脱色除杂，过滤，滴异丙醇结晶，得到盐酸缬更昔洛韦。
[0015]其中步骤1优选以下条件：
[0016]缩合反应溶剂采用N,N
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二甲基甲酰胺。
[0017]缩合剂采用EDC.HCl，缩合剂用量为单乙酰更昔洛韦的0.7
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1.2倍，优选0.9
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1倍(此处为质量比)。
[0018]反应时间建议为2
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6小时，优选3
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4小时。
[0019]纯化甲醇用量建议为单乙酰CBZ缬更昔洛韦的2
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5倍，优选3
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4倍，此处为质量比。
[0020]步骤2优选以下条件：
[0021]水解反应溶剂采用甲醇与12wt％盐酸的混合溶液，甲醇的用量是12wt％盐酸质量的2.0
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2.5倍。
[0022]溶剂用量为单乙酰CBZ缬更昔洛韦的2
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5倍，优选2
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3倍，此处为质量比。
[0023]反应时间为4
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10h，优选6
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8h。
[0024]纯化过程中，N,N
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二甲基甲酰胺用量为更昔洛韦
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CBZ
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L
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单缬氨酸酯的2
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6倍，优选3
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4倍，此处为质量比。
[0025]步骤3优选以下条件：氢化反应时间为8h，脱色除杂采用活性炭。
[0026]与现有生产工艺相比，其优势在于：
[0027](1)本专利技术的盐酸缬更昔洛韦的合成方法避开了合成单乙酰CBZ缬更昔洛韦使用缩合剂DCC造成的安全，收率及质量问题。
[0028](2)本专利技术的盐酸缬更昔洛韦的合成方法在更昔洛韦
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CBZ
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L
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单缬氨酸酯的的合成中采用了常规试剂(甲醇、盐酸)，方便采购，利于工业化生产。
[0029](3)本专利技术的盐酸缬更昔洛韦的合成方法在盐酸缬更昔洛韦的合成中，采用了活性炭进行除杂，提高产品质量。
附图说明
[0030]图1盐酸缬更昔洛韦生产工艺流程图。
[0031]图2为本专利技术实施例1产品的液相图谱。
[0032]图3为本专利技术实施例2产品的液相图谱。
[0033]图4为本专利技术实施例3产品的液相图谱。
[0034]图5为本专利技术实施例4产品的液相图谱。
[0035]图6为本专利技术实施例5产品的液相图谱。
[0036]图7为本专利技术实施例6产品的液相图谱。
具体实施方式
[0037]以下结合本专利技术的优先实例进行说明，但不作为对本专利技术的限制。
[0038]实施例1化合物6的合成
[0039]向反应瓶中加入100g化合物4，100g化合物5，800mlDMF，氮气保护下搅拌降温至10℃，加入10gDMAP，92gEDC.HCl，升温至25
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27℃，保温反应本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种盐酸缬更昔洛韦的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤1，单乙酰更昔洛韦与CBZ
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L缬氨酸，采用EDC.HCl作为缩合剂进行缩合反应，反应温度为20
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30℃，反应完毕滴入水中，滴加温度为0
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15℃，用盐酸调节pH6
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7，过滤，水洗，再经甲醇纯化，得到单乙酰CBZ缬更昔洛韦；步骤2，单乙酰CBZ缬更昔洛韦在甲醇盐酸溶液中进行水解反应，反应温度为25
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35℃，反应完毕滴入水中，滴加温度为0
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15℃，用碳酸钾溶液调节pH为6
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7，过滤，水洗，再经N,N
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二甲基甲酰胺纯化，得到更昔洛韦
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CBZ
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L
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单缬氨酸酯；步骤3，更昔洛韦
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CBZ
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L

【专利技术属性】
技术研发人员：杨保延，朱朋飞，鲁志维，
申请(专利权)人：湖北保乐生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：