【技术实现步骤摘要】
一种瑞舒伐他汀钙及其中间体的制备方法
[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及一种瑞舒伐他汀钙及其中间体的制备方法。
技术介绍
[0002]瑞舒伐他汀钙(Rosuvastatin Calcium)由日本盐野义公司研制开发，化学名为：双
‑
[E
‑7‑
[4
‑
(4
‑
氟基苯基)
‑6‑
异丙基
‑2‑
[甲基(甲磺酰基)氨基]‑
嘧啶
‑5‑
基](3R,5S)
‑
3,5
‑
二羟基庚
‑6‑
烯酸]钙盐(酸与钙离子的摩尔比为2：1)，结构式为：
[0003]WO 2005/054207公开了一种瑞舒伐他汀钙制备方法，该方法采用固体化合物1和化合物2纯品在二甲基亚砜(DMSO)中于40℃～90℃缩合得到化合物3(BEM)，化合物3脱保护、水解、成甲铵盐4，甲铵盐4与氯化钙反应得到瑞舒伐他汀钙5，反应式如下：
[0004][0005]上述方法存在以下不足：
[0006]1、以二甲基亚砜作为化合物1和化合物2缩合反应的反应溶剂时，二甲基亚砜后处理困难，会产生大量废水。
[0007]2、中间体BEM转化率和E/Z选择性偏低，中间体BEM纯度的不足，后期需要经脱保护、水解、成甲铵盐纯度才到达99％的纯度，而终产物瑞舒伐他汀钙中未知杂质较多，且难以将所有杂质的量分别降到0.10％以内，因此较难达到药用要求。>
技术实现思路
[0008]本专利技术的目的是提供一种高纯度、高收率，能够满足药用需求的瑞舒伐他汀钙及其中间体的制备方法。
[0009]为解决上述技术问题，本专利技术采用如下技术方案：
[0010]一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，化合物A和化合物B在甲苯和碱性物质存在的条件下经缩合反应、后处理得到化合物C，即为所述的瑞舒伐他汀钙中间体BEM，其中，所述的化合物A的结构式为所述的化合物B的结构式为所述的化合物C的结构式为
[0011]优选地，所述的化合物A以化合物a2和三正丁基膦在甲苯中反应得到的含有化合物A的甲苯溶液的形式直接投料，所述的化合物B以含有化合物B的甲苯溶液的形式投料，
[0012]其中，化合物a2的结构式为
[0013]优选地，所述的化合物A的制备方法包括以下步骤：
[0014]步骤A1、化合物a1经三溴化磷溴化反应得到化合物a2；
[0015]步骤A2、化合物a2与三正丁基膦在甲苯中反应得到含有化合物A的甲苯溶液，所述的含有化合物A的甲苯溶液直接用于所述的缩合反应的化合物A的投料，
[0016]其中，所述的化合物a1的结构式为所述的化合物a2的结构式为
[0017]进一步优选地，步骤A1中，所述的三溴化磷和所述的化合物a1的投料摩尔比为(0.4～0.8):1。例如0.4:1、0.5：1、0.6:1、0.7:1、0.8：1。在适当的投料比范围内，化合物a2具有较高的收率和纯度，若三溴化磷投料量过低，则化合物a1转化率不高，若三溴化磷投料量过高，易造成杂质的增多和纯度的下降。
[0018]进一步优选地，所述的溴化反应的反应温度为10～30℃。例如10℃、15℃、20℃、25℃、30℃。
[0019]进一步优选地，所述的溴化反应的反应时间为0.5～2h。例如0.5h、0.8h、1h、1.2h、1.4h、1.6h、1.8h、2h。
[0020]在适当的反应温度和反应时间下，能够在保证化合物a2的收率和纯度的同时，降低生产成本，提高生产效率。
[0021]进一步优选地，直接使用化合物a2与三正丁基膦在甲苯中反应得到含有化合物A的甲苯溶液进行步骤A2的反应，步骤A2中，所述的三正丁基膦和所述的化合物a1的投料摩尔比为(1～1.4):1。例如1:1、1.1：1、1.2:1、1.3:1、1.4：1。在适当的投料比范围内，化合物A具有较高的收率和纯度，若三正丁基膦投料量过低，则化合物a2反应不充分，影响后期产物收率和纯度，若三正丁基膦投料量过高，过量的三正丁基膦将带入下一步反应中，不仅影响下一步反应产物的收率，同时造成浪费。
[0022]进一步优选地，所述的步骤A2的反应温度为10～30℃。例如10℃、15℃、20℃、25℃、30℃。
[0023]进一步优选地，所述的步骤A2的反应时间为0.5～2h。例如0.5h、0.8h、1h、1.2h、1.4h、1.6h、1.8h、2h。
[0024]同样地，在适当的反应温度和反应时间下，能够在保证化合物A的收率和纯度的同时，降低生产成本，提高生产效率。
[0025]进一步优选地，所述的步骤A2的反应溶剂为甲苯，反应结束后，得到的反应液可直接用于下一步的反应。
[0026]进一步优选地，步骤A1中所述的溴化反应的溶剂为二氯甲烷、乙腈或甲苯中的一种或多种，在所述的溴化反应结束后，除去溶剂，得到的化合物a2与三正丁基膦在甲苯中进行步骤A2的反应。
[0027]再进一步优选使用二氯甲烷作为步骤A1中所述的溴化反应的溶剂，产物纯度高且回收方便。
[0028]具体地，当二氯甲烷中的溴化反应一定时间后，经加水淬灭，分层，有机相再加碳酸氢钠溶液洗涤，分层，有机相减压浓缩至干，再加甲苯溶清，得到化合物A甲苯溶液，杂质少，可直接用于缩合反应。
[0029]优选地，所述的化合物B的制备方法包括以下步骤：
[0030]步骤B1、化合物b1经醇解反应得到化合物b2；
[0031]步骤B2、化合物b2经氧化反应得到化合物B，
[0032]其中，化合物b1的结构式为化合物b2的结构式为
[0033]进一步优选地，步骤B1中，所述的醇解反应在碳酸钾和甲醇存在的条件下进行，所述的碳酸钾和所述的化合物b1的投料摩尔比为(0.005～0.05):1。例如0.005:1、0.01:1、0.02:1、0.03:1、0.04:1、0.05:1。作为催化剂用途的碳酸钾，若不使用或用量过小，则醇解反应难以进行，若碳酸钾用量过大，则杂质变大。
[0034]进一步优选地，所述的步骤B1的反应温度为10～30℃。例如10℃、15℃、20℃、25℃、30℃。
[0035]进一步优选地，所述的步骤B1的反应时间为2～4h。例如2h、2.5h、3h、3.5h、4h。
[0036]进一步优选地，步骤B2中，所述的氧化反应使用的氧化剂为NaClO，所述的NaClO和所述的化合物b1的投料摩尔比为(1～1.5)：1。例如1:1、1.1:1、1.2:1、1.3:1、1.4:1、1.5:1。
[0037]进一步优选地，步骤B2中所述的氧化反应在含有碳酸氢钠、溴化钾和2,2,6,6
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四甲基哌啶氧化物(TEMPO)的二氯甲烷溶液中进行。
[0038]进一步优选地，步骤B2中所述的氧化反应的反应温度为10～30℃。例如1本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于，化合物A和化合物B在甲苯和碱性物质存在的条件下经缩合反应、后处理得到化合物C，即为所述的瑞舒伐他汀钙中间体，其中，所述的化合物A的结构式为所述的化合物B的结构式为所述的化合物C的结构式为2.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于，所述的化合物A以化合物a2和三正丁基膦在甲苯中反应得到的含有化合物A的甲苯溶液的形式直接投料，所述的化合物B以含有化合物B的甲苯溶液的形式投料，其中，所述的化合物a2的结构式为3.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于，所述的化合物A的制备方法包括以下步骤：步骤A1、化合物a1经三溴化磷溴化反应得到化合物a2；步骤A2、化合物a2与三正丁基膦在甲苯中反应得到含有化合物A的甲苯溶液，所述的含有化合物A的甲苯溶液直接用于所述的缩合反应的化合物A的投料，其中，所述的化合物a1的结构式为所述的化合物a2的结构式为4.根据权利要求3所述的瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于，步骤A1中，所述的三溴化磷和所述的化合物a1的投料摩尔比为(0.4～0.8):1；和/或，所述的溴化反应的反应温度为10～30℃；
和/或，所述的溴化反应的反应时间为0.5～2h；和/或，所述的步骤A2的反应温度为10～30℃；和/或，所述的步骤A2的反应时间为0.5～2h；和/或，步骤A1中所述的溴化反应的溶剂为二氯甲烷、乙腈或甲苯中的一种或多种，在所述的溴化反应结束后，除去溶剂，得到的化合物a2与三正丁基膦在甲苯中进行步骤A2的反应；和/或，步骤A2中，所述的三正丁基膦和所述的化合物a1的投料摩尔比为(1～1.4):1。5.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于，所述的化合物B的制备方法包括以下步骤：步骤B1、化合物b1经醇解反应得到化合物b2；步骤B2、化合物b2经氧化反应得到化合物B，其中，化合物b1的结构式为化合物b2的结构式为6.根据权利要求5所述的瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于，步骤B1中，所述的醇解反应在碳酸钾和甲醇存在的条件下进行，所述的碳酸钾和所述的化合物b1的投料摩尔比为(0.005～0.05):1；和/或，所述的步骤B1的反应温度为10～30℃；和/或，所述的步骤B1的反应时间为2～4h；和/或，步骤B2中所述的氧化反应在含有碳酸氢钠、溴化钾和2,2,6,6
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四甲基哌啶氧化物的二氯甲烷溶液中进行；和/或，步骤B2中所述的氧化反应的反应温度为10～30℃；和/或，步骤B2中所述的氧化反应的反应时间为1～4h；和/或，所述的步骤B1的反应溶剂为甲醇，反应...
【专利技术属性】
技术研发人员：万军，段殚，徐英诤，刘冬，
申请(专利权)人：苏州东瑞制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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