整合应激反应路径抑制剂制造技术

本公开大体上涉及可用作整合应激反应(ISR)路径抑制剂的治疗剂。(ISR)路径抑制剂的治疗剂。(ISR)路径抑制剂的治疗剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】整合应激反应路径抑制剂
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2018年6月5日提交的美国临时申请第62/681,071号的优先权益，该案的公开内容以全文引用的方式并入本文中。


[0003]本公开大体上涉及可用作整合应激反应(ISR)路径抑制剂的治疗剂。

技术介绍

[0004]不同的细胞状况和应激将激活称为整合应激反应(ISR)路径的较为保守的信号传导路径。ISR路径响应于固有的和外部的应激，如病毒感染、低氧、葡萄糖和氨基酸缺乏、癌基因活化、UV辐射以及内质网应激而激活。当ISR在这些因素中一个或多个因素的存在下激活时，真核起始因子2(eIF2，包含三个亚基，即α、β和γ)的α亚基变得磷酸化并通过结合至eIF2B复合物而迅速地减少总体蛋白质翻译。这一磷酸化作用抑制eIF2B介导的GDP交换成GTP(即，鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)活性)，由此将复合物中的eIF2B与eIF2隔离，并减少细胞中大部分mRNA的整体蛋白质翻译。自相矛盾的是，eIF2α磷酸化还增加在5'非翻译区(UTR)中含有一个或多个上游开放阅读框架(uORF)的一小组mRNA的翻译。这些转录物包括转录调节蛋白转录激活因子4(ATF4)、转录因子CHOP、生长停滞和DNA损伤诱导蛋白GADD34以及β
‑
分泌酶BACE
‑
1。
[0005]在动物体内，ISR调节不同过程，如学习记忆、免疫、中间代谢、胰岛素产生和对内质网中未折叠蛋白质应激的抗性等中所涉及的主要翻译和转录程序。ISR路径激活也已经与多种病理病况相关联，包括癌症、神经退化性疾病(如肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿氏病(Huntington disease)或先前疾病)、代谢疾病(代谢综合征)、自身免疫性疾病、炎症性疾病(如囊肿性纤维化)、肌肉骨胳疾病(如肌病)、血管疾病以及眼部疾病。

技术实现思路

[0006]描述了整合应激反应(ISR)路径抑制剂，以及制备和使用所述化合物或其盐的方法。
附图说明
[0007]图1显示使用荧光素酶测定法确定的ISRIB(反
‑
N,N'
‑
1,4
‑
环己烷二基双[2
‑
(4
‑
氯苯氧基)
‑
乙酰胺)对应激的HEK293T细胞中ATF4的抑制作用的IC
50
滴定值。发现ISRIB的IC
50
值是5nM。
[0008]图2显示在暴露于10nM、31.6nM、100nM、316nM或1000nM ISRIB之后应激的HEK293T细胞中蛋白质翻译的恢复百分比。
[0009]图3显示使用荧光素酶测定法确定的化合物4对应激的HEK293T细胞中ATF4的抑制作用的IC
50
滴定值。发现化合物4的IC
50
值是3.1nM。
[0010]图4显示在暴露于1μM ISRIB或化合物4之后应激的HEK293T细胞中蛋白质翻译的恢复百分比。
[0011]图5A显示在与或不与ISRIB一起培育情况下，来自WT C57BL/6小鼠或转基因APP/PS1小鼠的受刺激海马切片的长期增强作用(LTP)。LTP是基于所测量的在θ快速脉冲刺激(theta burst stimulation，TBS)之前20分钟至TBS之后60分钟的区场兴奋性突触后电位(fEPSP)斜率。
[0012]图5B显示60分钟之后受刺激的海马切片的LTP(基于fEPSP)。
[0013]图6显示在未应激条件(Veh)下或在单独Tg应激下或在指定浓度化合物58存在下ATF4的表达情况。
[0014]图7显示SH
‑
SY5Y细胞在仅与来自7PA2CHO细胞的CM一起或在指定浓度化合物58存在下培育之后ATF4的表达情况。
[0015]图8A显示用媒剂或化合物58治疗的进食小鼠和空腹小鼠的体重。
[0016]图8B显示用媒剂或化合物58治疗的进食小鼠和空腹小鼠的四头肌的重量。
[0017]图8C呈现来自用媒剂或化合物58治疗的进食或空腹动物中每只小鼠的四头肌样品的嘌呤霉素标记的免疫印迹。每个泳道对应于来源于每只小鼠的样品。
[0018]图8D显示来自用媒剂或化合物58治疗的进食或空腹动物的肌肉中的蛋白质合成百分比。
[0019]图8E显示来源于用媒剂或化合物58治疗的进食小鼠或空腹小鼠的四头肌中ATF4和肌肉萎缩标记物肌肉萎缩素(Atrogin)
‑
1的表达情况。
[0020]图8F显示来源于用媒剂或化合物58治疗的进食小鼠或空腹小鼠的四头肌中的ATF4表达百分比。
[0021]图8G显示来源于用媒剂或化合物58治疗的进食小鼠或空腹小鼠的四头肌中的肌肉萎缩素表达百分比。
[0022]图9A呈现来自用媒剂或化合物58治疗的小鼠的可移动后肢和固定后肢的腓肠肌样品中嘌呤霉素标记的免疫印迹。每个泳道对应于来源于指定后肢的样品。
[0023]图9B显示来源于用媒剂或化合物58治疗的小鼠的可移动和固定后肢的腓肠肌切片中的蛋白质合成百分比。
[0024]图9C显示来源于用媒剂或化合物58治疗的小鼠的移动和固定后肢的腓肠肌中ATF4以及肌肉萎缩标记物肌肉萎缩素
‑
1和MuRF
‑
1的表达情况。
[0025]图9D显示来源于用媒剂或化合物58治疗的小鼠的移动和固定后肢的腓肠肌中的ATF4表达百分比。
[0026]图9E显示来源于用媒剂或化合物58治疗的小鼠的移动和固定后肢的腓肠肌中的肌肉萎缩素
‑
1表达百分比。
[0027]图9F显示来源于用媒剂或化合物58治疗的小鼠的移动和固定后肢的腓肠肌中的MuRF
‑
1表达百分比。
[0028]图10A显示来源于用媒剂或化合物58治疗的对照小鼠和带有CT26肿瘤的小鼠的腓肠肌中ATF4以及肌肉萎缩标记物肌肉萎缩素
‑
1和MuRF
‑
1的表达情况。
[0029]图10B显示来源于用媒剂或化合物58治疗的对照小鼠和带有CT26肿瘤的小鼠的腓肠肌中的ATF4表达百分比。
[0030]图10C显示来源于用媒剂或化合物58治疗的对照小鼠和带有CT26肿瘤的小鼠的腓肠肌中的肌肉萎缩素
‑
1表达百分比。
[0031]图10D显示来源于用媒剂或化合物58治疗的对照小鼠和带有CT26肿瘤的小鼠的腓肠肌中的MuRF
‑
1表达百分比。
[0032]图11A显示来源于用媒剂或化合物58治疗的小鼠的对照和失神经后肢的胫前肌中ATF4以及肌肉萎缩标记物肌肉萎缩素
‑
1和MuRF
‑
1的表达情况。
[0033]图11B显示来源于用媒剂或化合物58治疗的小鼠的对照和失神经后本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：m1、m2、n1、n2、p1、p2、q1和q2彼此独立地是0或1；r和s彼此独立地是0、1或2；X是N或CR
X
；R
X
选自由以下组成的组：氢、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基和C2‑
C6炔基；j是0或1；R
j
‑
a
与R
j
‑
b
一起形成氧代(＝O)取代基，或R
j
‑
a
和R
j
‑
b
都是氢；k是0或1；R
N
‑
k
是H或C1‑
C6烷基；R
N
是H或C1‑
C6烷基；A1选自由以下组成的组：式(A1‑
a)的取代基其中*表示与分子其余部分的连接点；Z1选自由以下组成的组：CR
Z1
‑1R
Z1
‑2、NR
Z1
‑2、C(R
Z1
‑1R
Z1
‑2)N(R
Z1
‑2)、O、C(R
Z1
‑1R
Z1
‑2)O、S、C(R
Z1
‑1R
Z1
‑2)S和
‑
CR
Z1
‑1＝CR
Z1
‑1‑
；其中R
Z1
‑1是H或R
14
；并且R
Z1
‑2是H或R
14
；Z2选自由以下组成的组：CR
Z2
‑1R
Z2
‑2、NR
Z2
‑2、C(R
Z2
‑1R
Z2
‑2)N(R
Z2
‑2)、O、C(R
Z2
‑1R
Z2
‑2)O、S、C(R
Z2
‑1R
Z2
‑2)S和
‑
CR
Z2
‑1＝CR
Z2
‑1‑
；其中R
Z2
‑1是H或R
14
；并且R
Z2
‑2是H或R
14
；Z3在每次出现时独立地是CH、CR
14
或N；R
13
是氢或R
14
，或R
13
与R
Z1
‑2一起形成带有R
13
的碳原子与Z1之间的双键，或R
13
与R
Z2
‑2一起形成带有R
13
的碳原子与Z2之间的双键；并且x1是0、1、2、3或4；任选地被一个或多个R
14
取代基取代的C6‑
C
14
芳基；以及任选地被一个或多个R
14
取代基取代的5
‑
14元杂芳基；R
14
在每次出现时独立地选自由以下组成的组：卤素、NO2、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔
基、C1‑
C6卤代烷基、
‑
OH、
‑
O(C1‑
C6烷基)、
‑
O(C1‑
C6卤代烷基)、
‑
SH、
‑
S(C1‑
C6烷基)、
‑
S(C1‑
C6卤代烷基)、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑
C6烷基)、
‑
NH(C1‑
C6卤代烷基)、
‑
N(C1‑
C6烷基)2、
‑
N(C1‑
C6卤代烷基)2、
‑
NR
14
‑
a
R
14
‑
b
、
‑
CN、
‑
C(O)OH、
‑
C(O)O(C1‑
C6烷基)、
‑
C(O)O(C1‑
C6卤代烷基)、
‑
C(O)NH2、
‑
C(O)NH(C1‑
C6烷基)、
‑
C(O)NH(C1‑
C6卤代烷基)、
‑
C(O)N(C1‑
C6烷基)2、
‑
C(O)N(C1‑
C6卤代烷基)2、
‑
C(O)NR
14
‑
a
R
14
‑
b
、
‑
S(O)2OH、
‑
S(O)2O(C1‑
C6烷基)、
‑
S(O)2O(C1‑
C6卤代烷基)、
‑
S(O)2NH2、
‑
S(O)2NH(C1‑
C6烷基)、
‑
S(O)2NH(C1‑
C6卤代烷基)、
‑
S(O)2N(C1‑
C6烷基)2、
‑
S(O)2N(C1‑
C6卤代烷基)2、
‑
S(O)2NR
14
‑
a
R
14
‑
b
、
‑
OC(O)H、
‑
OC(O)(C1‑
C6烷基)、
‑
OC(O)(C1‑
C6卤代烷基)、
‑
N(H)C(O)H、
‑
N(H)C(O)(C1‑
C6烷基)、
‑
N(H)C(O)(C1‑
C6卤代烷基)、
‑
N(C1‑
C6烷基)C(O)H、
‑
N(C1‑
C6烷基)C(O)(C1‑
C6烷基)、
‑
N(C1‑
C6烷基)C(O)(C1‑
C6卤代烷基)、
‑
N(C1‑
C6卤代烷基)C(O)H、
‑
N(C1‑
C6卤代烷基)C(O)(C1‑
C6烷基)、
‑
N(C1‑
C6卤代烷基)C(O)(C1‑
C6卤代烷基)、
‑
OS(O)2(C1‑
C6烷基)、
‑
OS(O)2(C1‑
C6卤代烷基)、
‑
N(H)S(O)2(C1‑
C6烷基)、
‑
N(H)S(O)2(C1‑
C6卤代烷基)、
‑
N(C1‑
C6烷基)S(O)2(C1‑
C6烷基)、
‑
N(C1‑
C6烷基)S(O)2(C1‑
C6卤代烷基)、
‑
N(C1‑
C6卤代烷基)S(O)2(C1‑
C6烷基)和
‑
N(C1‑
C6卤代烷基)S(O)2(C1‑
C6卤代烷基)；其中R
14
‑
a
和R
14
‑
b
连同其所连接的氮原子一起形成3
‑
10元杂环；A2选自由以下组成的组：式(A2‑
a)的取代基其中*表示与分子其余部分的连接点；Z4选自由以下组成的组：CR
Z4
‑1R
Z4
‑2、NR
Z4
‑2、C(R
Z4
‑1R
Z4
‑2)N(R
Z4
‑2)、O、C(R
Z4
‑1R
Z4
‑2)O、S、C(R
Z4
‑1R
Z4
‑2)S和
‑
CR
Z4
‑1＝CR
Z4
‑1‑
；其中R
Z4
‑1是H或R
16
；并且R
Z4
‑2是H或R
16
；Z5选自由以下组成的组：CR
Z5
‑1R
Z5
‑2、NR
Z5
‑2、C(R
Z5
‑1R
Z5
‑2)N(R
Z5
‑2)、O、C(R
Z5
‑1R
Z5
‑2)O、S、C(R
Z5
‑1R
Z5
‑2)S和
‑
CR
Z5
‑1＝CR
Z5
‑1‑
；其中R
Z5
‑1是H或R
16
；并且R
Z5
‑2是H或R
16
；Z6在每次出现时独立地是CH、CR
16
或N；R
15
是氢或R
16
，或R
15
与R
Z4
‑2一起形成带有R
15
的碳原子与Z4之间的双键，或R
15
与R
Z5
‑2一起形成带有R
15
的碳原子与Z5之间的双键；并且x2是0、1、2、3或4；任选地被一个或多个R
16
取代基取代的C6‑
C
14
芳基；以及任选地被一个或多个R
16
取代基取代的5
‑
14元杂芳基；R
16
在每次出现时独立地选自由以下组成的组：卤素、NO2、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C1‑
C6卤代烷基、
‑
OH、
‑
O(C1‑
C6烷基)、
‑
O(C1‑
C6卤代烷基)、
‑
SH、
‑
S(C1‑
C6烷基)、
‑
S(C1‑
C6卤代烷基)、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑
C6烷基)、
‑
NH(C1‑
C6卤代烷基)、
‑
N(C1‑
C6烷基)2、
‑
N(C1‑
C6卤代烷基)2、
‑
NR
16
‑
a
R
16
‑
b
、
‑
CN、
‑
C(O)OH、
‑
C(O)O(C1‑
C6烷基)、
‑
C(O)O(C1‑
C6卤代烷基)、
‑
C(O)NH2、
‑
C
(O)NH(C1‑
C6烷基)、
‑
C(O)NH(C1‑
C6卤代烷基)、
‑
C(O)N(C1‑
C6烷基)2、
‑
C(O)N(C1‑
C6卤代烷基)2、
‑
C(O)NR
16
‑
a
R
16
‑
b
、
‑
S(O)2OH、
‑
S(O)2O(C1‑
C6烷基)、
‑
S(O)2O(C1‑
C6卤代烷基)、
‑
S(O)2NH2、
‑
S(O)2NH(C1‑
C6烷基)、
‑
S(O)2NH(C1‑
C6卤代烷基)、
‑
S(O)2N(C1‑
C6烷基)2、
‑
S(O)2N(C1‑
C6卤代烷基)2、
‑
S(O)2NR
16
‑
a
R
16
‑
b
、
‑
OC(O)H、
‑
OC(O)(C1‑
C6烷基)、
‑
OC(O)(C1‑
C6卤代烷基)、
‑
N(H)C(O)H、
‑
N(H)C(O)(C1‑
C6烷基)、
‑
N(H)C(O)(C1‑
C6卤代烷基)、
‑
N(C1‑
C6烷基)C(O)H、
‑
N(C1‑
C6烷基)C(O)(C1‑
C6烷基)、
‑
N(C1‑
C6烷基)C(O)(C1‑
C6卤代烷基)、
‑
N(C1‑
C6卤代烷基)C(O)H、
‑
N(C1‑
C6卤代烷基)C(O)(C1‑
C6烷基)、
‑
N(C1‑
C6卤代烷基)C(O)(C1‑
C6卤代烷基)、
‑
OS(O)2(C1‑
C6烷基)、
‑
OS(O)2(C1‑
C6卤代烷基)、
‑
N(H)S(O)2(C1‑
C6烷基)、
‑
N(H)S(O)2(C1‑
C6卤代烷基)、
‑
N(C1‑
C6烷基)S(O)2(C1‑
C6烷基)、
‑
N(C1‑
C6烷基)S(O)2(C1‑
C6卤代烷基)、
‑
N(C1‑
C6卤代烷基)S(O)2(C1‑
C6烷基)和
‑
N(C1‑
C6卤代烷基)S(O)2(C1‑
C6卤代烷基)；其中R
16
‑
a
和R
16
‑
b
连同其所连接的氮原子一起形成3
‑
10元杂环；R
1a
选自由以下组成的组：氢、C1‑
C6烷基、
‑
C(O)OH、
‑
C(O)O(C1‑
C6烷基)、
‑
C(O)O(C1‑
C6卤代烷基)和卤素，或R
1a
与R
2a
一起形成C1‑
C6亚烷基部分，或R
1a
与R
3a
部分一起形成C1‑
C6亚烷基部分；R
1b
选自由以下组成的组：氢、C1‑
C6烷基、
‑
C(O)OH、
‑
C(O)O(C1‑
C6烷基)、
‑
C(O)O(C1‑
C6卤代烷基)和卤素；R
2a
选自由以下组成的组：氢、C1‑
C6烷基、
‑
C(O)OH、
‑
C(O)O(C1‑
C6烷基)、
‑
C(O)O(C1‑
C6卤代烷基)和卤素；R
2b
选自由以下组成的组：氢、C1‑
C6烷基、
‑
C(O)OH、
‑
C(O)O(C1‑
C6烷基)、
‑
C(O)O(C1‑
C6卤代烷基)和卤素；R
3a
在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、C1‑
C6烷基、
‑
C(O)OH、
‑
C(O)O(C1‑
C6烷基)、
‑
C(O)O(C1‑
C6卤代烷基)和卤素，或R
3a
与R
4a
一起形成C1‑
C6亚烷基部分；R
3b
在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、C1‑
C6烷基、
‑
C(O)OH、
‑
C(O)O(C1‑
C6烷基)、
‑
C(O)O(C1‑
C6卤代烷基)和卤素；R
4a
在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、C1‑
C6烷基、
‑
C(O)OH、
‑
C(O)O(C1‑
C6烷基)、
‑
C(O)O(C1‑
C6卤代烷基)和卤素；R
4b
在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、C1‑
C6烷基、
‑
C(O)OH、
‑
C(O)O(C1‑
C6烷基)、
‑
C(O)O(C1‑
C6卤代烷基)和卤素；R
5a
与R
5b
一起形成氧代(＝O)取代基或亚氨基(＝NH)取代基，或R
5a
和R
5b
都是氢；R
6a
选自由以下组成的组：氢、
‑
OR
6a
‑
a
和
‑
NR
6a
‑
b
R
6a
‑
c
；R
6b
是氢；或R
6a
与R
6b
一起形成选自由以下组成的组的部分：
‑
O
‑
CH2‑
CH2‑
、
‑
CH2‑
O
‑
CH2‑
、
‑
CH2‑
CH2‑
O
‑
、
‑
O
‑
CH2‑
CH2‑
CH2‑
、
‑
CH2‑
O
‑
CH2‑
CH2‑
、
‑
CH2‑
CH2‑
O
‑
CH2‑
、
‑
CH2‑
CH2‑
CH2‑
O
‑
、
‑
O
‑
CH2‑
CH2‑
CH2‑
CH2‑
、
‑
CH2‑
O
‑
CH2‑
CH2‑
CH2‑
、
‑
CH2‑
CH2‑
O
‑
CH2‑
CH2‑
、
‑
CH2‑
CH2‑
CH2‑
O
‑
CH2‑
和
‑
CH2‑
CH2‑
CH2‑
CH2‑
O
‑
；R
7a
和R
7b
都是氢；R
8a
和R
8b
一起形成氧代(＝O)取代基，或R
8a
和R
8b
都是氢；R
9a
和R
9b
一起形成氧代(＝O)取代基或亚氨基(＝NH)取代基，或R
9a
和R
9b
都是氢；
R
10a
选自由以下组成的组：氢、
‑
OR
10a
‑
a
和
‑
NR
10a
‑
b
R
10a
‑
c
，并且R
10b
是氢，或R
10a
和R
10b
一起形成选自由以下组成的组的部分：
‑
O
‑
CH2‑
CH2‑
、
‑
CH2‑
O
‑
CH2‑
、
‑
CH2‑
CH2‑
O
‑
、
‑
O
‑
CH2‑
CH2‑
CH2‑
、
‑
CH2‑
O
‑
CH2‑
CH2‑
、
‑
CH2‑
CH2‑
O
‑
CH2‑
、
‑
CH2‑
CH2‑
CH2‑
O
‑
、
‑
O
‑
CH2‑
CH2‑
CH2‑
CH2‑
、
‑
CH2‑
O
‑
CH2‑
CH2‑
CH2‑
、
‑
CH2‑
CH2‑
O
‑
CH2‑
CH2‑
、
‑
CH2‑
CH2‑
CH2‑
O
‑
CH2‑
和
‑
CH2‑
CH2‑
CH2‑
CH2‑
O
‑
；R
11a
和R
11b
都是氢；R
12a
与R
12b
一起形成氧代(＝O)取代基，或R
12a
和R
12b
都是氢；R
6a
‑
a
选自由以下组成的组：氢、C1‑
C6烷基和C1‑
C6卤代烷基，或R
6a
‑
a
与R
N
‑
k
一起形成羰基(C＝O)部分；R
10a
‑
a
选自由以下组成的组：氢、C1‑
C6烷基和C1‑
C6卤代烷基，或R
10a
‑
a
与R
N
一起形成羰基(C＝O)部分；R
6a
‑
b
和R
6a
‑
c
彼此独立地选自由以下组成的组：氢、C1‑
C6烷基和C1‑
C6卤代烷基；并且R
10a
‑
b
和R
10a
‑
c
彼此独立地选自由以下组成的组：氢、C1‑
C6烷基和C1‑
C6卤代烷基；条件是：(i)当j是1时，则k是1；(ii)当m1是0，n1是0，q1是0且p1是1时，则R
8a
和R
8b
一起形成氧代(＝O)取代基，并且A1是式(A1‑
a)的取代基其中*表示与分子其余部分的连接点；Z1选自由以下组成的组：CR
Z1
‑1R
Z1
‑2、NR
Z1
‑2、C(R
Z1
‑1R
Z1
‑2)N(R
Z1
‑2)、O、C(R
Z1
‑1R
Z1
‑2)O、S、C(R
Z1
‑1R
Z1
‑2)S和
‑
CR
Z1
‑1＝CR
Z1
‑1‑
；其中R
Z1
‑1是H或R
14
；并且R
Z1
‑2是H或R
14
；Z2选自由以下组成的组：CR
Z2
‑1R
Z2
‑2、NR
Z2
‑2、C(R
Z2
‑1R
Z2
‑2)N(R
Z2
‑2)、O、C(R
Z2
‑1R
Z2
‑2)O、S、C(R
Z2
‑1R
Z2
‑2)S和
‑
CR
Z2
‑1＝CR

【专利技术属性】
技术研发人员：L，
申请(专利权)人：普拉西斯生物技术有限责任公司，
类型：发明
国别省市：