用于口腔掩味的含氢溴酸沃替西汀的包衣颗粒、固体分散体和制剂制造技术

本申请公开了用于口腔掩味的包衣颗粒、固体分散体、组合物和制剂，其改善了氢溴酸沃替西汀的掩味效果，提高患者的依从性和顺应性。提高患者的依从性和顺应性。

【技术实现步骤摘要】
用于口腔掩味的含氢溴酸沃替西汀的包衣颗粒、固体分散体和制剂


[0001]本申请涉及药物制剂
，具体涉及用于口腔掩味的包衣颗粒、固体分散体、组合物和制剂。

技术介绍

[0002]沃替西汀(又名伏硫西汀)是多靶点抗抑郁药，兼具5-HT3受体拮抗作用和5-HT
1A
受体激动作用，用于重症抑郁症的治疗。目前临床使用的是沃替西汀的氢溴酸盐作为其活性成分，由武田制药公司(Takeda)和灵北公司(Lundbeck)共同研发，2013年09月30日由FDA批准上市，商品名为Brintellix，获批的规格有四种，分别为5mg、10mg、15mg和20mg，剂型为薄膜包衣片。
[0003]氢溴酸沃替西汀的化学名为：1-[2-(2,4-二甲基苯硫烷基)苯基]哌嗪氢溴酸盐，英文名为Vortioxetine hydrobromide，分子式为C
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H
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N2S
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HBr。此外，US9562024B2中披露了沃替西汀的氢溴酸半盐化合物，即每两个沃替西汀分子共用一个氢溴酸分子，分子式为C
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H
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1/2HBr。C
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HBr和C
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1/2HBr结构式如下：
[0004][0005]抑郁症是多发疾病，临床需求旺盛。但是抑郁症患者在发病期间，经常拒绝或者不配合治疗，在医护人员和家庭护理人员不注意时吐出服用的药片。普通的片剂和胶囊属于“整体型药片”，精神病人、老年人、长期卧床病人(药片梗在食管中)，服用还有一定的危险。因此，临床需要有更合适的剂型来提高患者的用药依从性或顺应性。口腔分散制剂使药物在口腔中能够以微粒型制剂(例如颗粒剂、散剂、混悬剂、干混悬剂)状态或液体型制剂(例如口服混悬液)状态存在，或者在口腔中能够快速转变为微粒状态或液体状态(例如口腔崩解片、口腔分散片)。口腔分散剂型是最合适的提高抑郁症患者顺应性的技术手段，其中口腔崩解片因为使用方便、携带方便、运输方便、质量稳定，是最佳的剂型。例如阿普唑仑口崩片、奥氮平口崩片和利培酮口崩片等。
[0006]由于沃替西汀原料药自身理化特性及临床顺应性多方面的原因，至今少有其它剂型上市。
[0007]沃替西汀的氢溴酸盐和欧洲上市的乳酸盐对口腔粘膜均具有很强的刺激性，口腔暴露时会给使用者造成不适，尤其对舌面有强烈的刺激感，即使漱口后，这种刺激感仍然持续半天甚至更长时间。这样会影响用药的顺应性，限制了其在口腔有暴露的口服制剂的应用。因此，需要制备薄膜包衣片以外的口腔分散剂型口服制剂来克服粘膜刺激性的难题。
[0008]通常使用两种方法来克服药物的不良味道。第一种方法为降低药物的溶解度，减
少药物在口腔中的暴露量。另一种方法是改变药物与味觉受体相互作用的能力，对味觉相关受体得影响，这会有潜在的未知毒副作用。因此第一种方法对患者是更安全的。为了减少药物在口腔中的刺激，就要降低药物在口腔中的暴露量、降低药物的溶出度；但是，降低药物溶出度的同时，又会减缓药物的吸收，从而影响速释剂型的吸收和代谢速度，影响药效和安全性。这种技术上的矛盾，也是该产品没有口腔掩味速释剂型上市的主要技术障碍。尤其是当患者病情改善，愿意配合服药从而换用普通的速释包衣片之后，两个剂型因为溶出和吸收代谢速度不同，导致患者换药后产生潜在的生理和病理问题。
[0009]利用矫味剂矫味也是调节原料药苦涩等不良口感的方法，但是矫味剂对于沃替西汀的刺激性改善的效果很差。
[0010]已批准上市的沃替西汀乳酸盐口服液因刺激性强，故上市多年仍未获得市场认可。因此，亟需开发新型适合抑郁患者的掩味口腔暴露型速释制剂，满足临床上个性化用药。

技术实现思路

[0011]为解决沃替西汀对口腔黏膜、舌面的刺激及口感差的问题，本申请的一个或多个实施方式提供了沃替西汀的掩味速释剂型制剂，其通过采用适宜的辅料及制备方法，提高患者的依从性和顺应性。
[0012]本申请的一个或多个实施方式提供了氢溴酸沃替西汀半盐的口腔分散制剂，其包含氢溴酸沃替西汀半盐和药物可接受的辅料。
[0013]在本申请的一个或多个实施方式中，本申请的口腔分散制剂为片剂、颗粒剂、胶囊剂、散剂、混悬剂、干混悬剂、溶液剂。
[0014]在本申请的一个或多个实施方式中，片剂为口崩片或分散片。
[0015]本申请的一个或多个实施方式提供了氢溴酸沃替西汀半盐或一盐的口腔分散掩味制剂，其包含氢溴酸沃替西汀半盐或一盐以及药物可接受的掩味辅料。
[0016]在本申请的一个或多个实施方式中，在本申请的口腔分散掩味制剂中，所述氢溴酸沃替西汀半盐或一盐被所述掩味辅料包衣，形成包衣颗粒。
[0017]在本申请的一个或多个实施方式中，所述包衣颗粒中的所述掩味辅料为醋酸纤维素类、乙基纤维素类、羟丙基纤维素类、甲基丙烯酸共聚物类、壳聚糖类、共聚维酮、或聚乙烯醇。
[0018]在本申请的一个或多个实施方式中，所述包衣颗粒中的所述掩味辅料中包含碱性辅料。
[0019]在本申请的一个或多个实施方式中，所述包衣颗粒中包含抗粘剂。
[0020]在本申请的一个或多个实施方式中，口腔分散掩味制剂中的氢溴酸沃替西汀半盐或一盐分散在掩味辅料中，形成固体分散体。
[0021]在本申请的一个或多个实施方式中，所述固体分散体中的掩味辅料为醋酸纤维素类、乙基纤维素类、羟丙基纤维素类、甲基丙烯酸共聚物类、壳聚糖类、共聚维酮、聚维酮、聚乙烯醇、或聚乙二醇类。在本申请的一个或多个实施方式中，所述固体分散体中的掩味辅料中包含碱性辅料。
[0022]在本申请的一个或多个实施方式中，所述固体分散体中的氢溴酸沃替西汀半盐或
一盐与碱性辅料混合。
[0023]在本申请的一个或多个实施方式中，所述固体分散体中的氢溴酸沃替西汀半盐或一盐与磷酸三钠、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、枸橼酸钾、乙酸钠、氢氧化钙、氢氧化钠、氢氧化钾、或葡甲胺中的至少一种混合，形成组合物。
[0024]本申请的一个或多个实施方式提供了氢溴酸沃替西汀半盐或一盐的掩味包衣颗粒，其中所述掩味包衣颗粒的掩味包衣辅料为醋酸纤维素类、乙基纤维素类、羟丙基纤维素类、甲基丙烯酸共聚物类、壳聚糖类、共聚维酮、或聚乙烯醇类。
[0025]在本申请的一个或多个实施方式中，所述掩味包衣辅料中包含碱性辅料。
[0026]在本申请的一个或多个实施方式中，所述掩味包衣辅料中包含抗粘剂。
[0027]本申请的一个或多个实施方式提供了氢溴酸沃替西汀半盐或一盐的掩味固体分散体，其中掩味辅料为醋酸纤维素类、乙基纤维素类、羟丙基纤维素类、甲基丙烯酸共聚物类、壳聚糖类、共聚维酮、聚维酮、聚乙烯醇、或聚乙二醇类。
[0028]在本申请的一个或多个实施方本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.氢溴酸沃替西汀半盐的口腔分散制剂，其包含氢溴酸沃替西汀半盐和药物可接受的辅料。2.如权利要求1所述的口腔分散制剂，其为片剂、颗粒剂、胶囊剂、散剂、混悬剂、干混悬剂、溶液剂，优选地所述片剂为口崩片或分散片，更优选地为口崩片。3.氢溴酸沃替西汀半盐或一盐的口腔分散掩味制剂，其包含氢溴酸沃替西汀半盐或一盐以及药物可接受的掩味辅料。4.如权利要求3所述的口腔分散掩味制剂，其中所述氢溴酸沃替西汀半盐或一盐被所述掩味辅料包衣，形成包衣颗粒；优选地，所述掩味辅料为醋酸纤维素类、乙基纤维素类、羟丙基纤维素类、甲基丙烯酸共聚物类、壳聚糖类、共聚维酮、或聚乙烯醇；任选地，所述掩味辅料中包含碱性辅料；任选地，所述包衣颗粒中包含抗粘剂。5.如权利要求3所述的口腔分散掩味制剂，其中所述氢溴酸沃替西汀半盐或一盐分散在掩味辅料中，形成固体分散体；优选地，所述掩味辅料为醋酸纤维素类、乙基纤维素类、羟丙基纤维素类、甲基丙烯酸共聚物类、壳聚糖类、共聚维酮、聚维酮、聚乙烯醇、或聚乙二醇类；任选地，所述掩味辅料中包含碱性辅料。6.如权利要求3所述的口腔分散掩味制剂，其中所述氢溴酸沃替西汀半盐或一盐与碱性辅料混合，优选与磷酸三钠、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、枸橼酸钾、乙酸钠、氢氧化钙、氢氧化钠、氢氧化钾、或葡甲胺中的至少一种混合，形成组合物。7.氢溴酸沃替西汀半盐或一盐的掩味包衣颗粒，其中所述掩味包衣辅料为醋酸纤维素类、乙基纤维素类、羟丙基纤维素类、甲基丙烯酸共聚物类、壳聚糖类、共聚维酮、或聚乙烯醇类；任选地，所述掩味包衣辅料中包含碱性辅料；任选地，所述掩味包衣辅料中包含抗粘剂。8.氢溴酸沃替西汀半盐或一盐的掩味固体分散体，其中掩味辅料为醋酸纤维素类、乙基纤维素类、羟丙基纤维素类、甲基丙烯酸共聚物类、壳聚糖类、共聚维酮、聚维酮、聚乙烯醇、或聚乙二醇类；任选地，所述掩味辅料中包含碱性辅料。9.氢溴酸沃替西汀半盐或一盐的掩味组合物，其包含氢溴酸沃替西汀半盐或一盐以及碱性辅料；优选地，所述碱性辅料为磷酸三钠、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、枸橼酸钾、乙酸钠、氢氧化钙、氢氧化钠、氢氧化钾、或葡甲胺中的至少一种。10.如权利要求4或5所述的口腔分散掩味制剂、权利要求7所述的掩味包衣颗粒、或权利要求8所述的掩味固体分散体，其中所述甲基丙烯酸共聚物类为聚丙烯酸树脂，优选地聚丙烯酸树脂为聚丙烯酸树脂II或聚丙烯酸树脂IV。11.如权利要求4所述的口腔分散掩味制剂或权利要求7所述的掩味包衣颗粒，其中所述氢溴酸沃替西汀半盐或一盐被所述掩味辅料包衣而形成包衣颗粒，所述包衣颗粒进一步分散在掩味辅料中而形成固体分散体；任选地，所形成的固体分散体进一步与碱性辅料混合。12.如权利要求5所述的口腔分散掩味制剂或权利要求8所述的固体分散体，其中所述氢溴酸沃替西汀半盐或一盐分散在掩味辅料中而形成固体分散体，所述固体分散体进一步被掩味辅料包衣而形成包衣颗粒；任选地，所形成的包衣颗粒进一步与碱性辅料混合。13.如权利要求4所述的口腔分散掩味制剂或权利要求7所述的掩味包衣颗粒，其中所述氢溴酸沃替西汀半盐或一盐被所述掩味辅料包衣而形成包衣颗粒，所述包衣颗粒进一步
与碱性辅料混合。14.如权利要求5所述的口腔分散掩味制剂或权利要求8所述的固体分散体，其中所述氢溴酸沃替西汀半盐或一盐分散在掩味辅料中而形成固体分散体，所述固体分散体进一步与碱性辅料混合。15.如权利要求3所述的口腔分散掩味制剂、权利要求7所述的掩味包衣颗粒、权利要求8所述的掩味固体分散体、或权利要求9所述的掩味组合物，其中所述氢溴酸沃替西汀半盐或一盐与药物可接受的掩味辅料的重量比为1:0.1-1:5，优选地1:0.3-1:3，更优选地1:0.5-1:1.5；其中所述氢溴酸沃替西汀半盐或一盐与所述药物可接受的碱性辅料的重量比1:0.01-1:1.1，优选地1:0.03-1:1。16.如权利要求3所述的口腔分散掩味制剂、权利要求7所述的掩味包衣颗粒、权利要求8所述的掩味固体分散体、或权利要求9所述的掩味组合物，其为晶态或非晶态物质。17.如权利要求3所述的口腔分散掩味制剂、权利要求7所述的掩味包衣颗粒、权利要求8所述的掩味固体分散体、权利要求9所述的掩味组合物、或权利要求15所述的口腔分散掩味制剂，其还包含填充剂、矫味剂、释放调节剂、增塑剂、抗粘剂、和/或崩解剂；优选地，该抗粘剂为滑石粉，占所述掩味包衣颗粒总重量的5％-25％，例如10％-20％；所述崩解剂为羧甲淀粉钠、交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮及其组合，其占所述口腔分散掩味制剂总重量的1％-8％，优选地2％-6％；优选地所述矫味剂为纽甜，其占所述口腔分散掩味制剂总重量的0.05％-0.5％，优选地0.1％-0.3％。18.如权利要求3所述的口腔分散掩味制剂、权利要求7所述的掩味包衣颗粒、权利要求8所述的掩味固体分散体、或权利要求9所述的掩味组合物，其为或被制备为片剂、颗粒剂、胶囊剂、散剂、混悬剂、干混悬剂、溶液剂，优选地所述片剂为口崩片或分散片，更优选地为口崩片。19.如权利要求1或2所述的口腔分散制剂、权利要求3所述的口腔分散掩味制剂、权利要求7所述的掩味包衣颗粒、权利要求8所述的掩味固体分散体、或权利要求9所述的掩味组合物，其中所述氢溴酸沃替西汀半盐或一盐为无定型物或晶体。20.氢溴酸沃替西汀半盐在制备口腔分散剂、掩味包衣颗粒、掩味固体分散体、掩味组合物、或口腔分散掩味制剂中的用途，优选地所述制备口腔分散剂或者口腔分散掩味制剂为片剂、颗粒剂、胶囊剂、散剂、混悬剂、干混悬剂、溶液剂，优选地所述片剂为口崩片或分散片，更优选地为口崩片。21.氢溴酸沃替西汀一盐在制备口腔分散剂、掩味包衣颗粒、掩味固体分散体、掩味组合物、或口腔分散掩味制剂中的用途，优选地所述制备口腔分散剂或者口腔分散掩味制剂为片...

【专利技术属性】
技术研发人员：贾强，黄法，王如，杨金金，魏友兵，马天华，王云中，胡彦云，褚长虎，
申请(专利权)人：普济生物科技台州有限公司，
类型：发明
国别省市：