ATF6调节剂及其用途制造技术

提供了作为激活转录因子6(ATF6)的调节剂的化合物(I

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】ATF6调节剂及其用途
相关申请的交叉引用
[0001]本申请要求2019年10月9日提交的美国临时专利申请号62/913,125和2019年10月9日提交的美国临时专利申请号62/913,122的优先权益，将每个申请的公开文本通过引用以其整体特此并入本文。


[0002]本公开文本总体上涉及可能用作激活转录因子6(ATF6)的调节剂的治疗剂。ASCII文本文件序列表的提交
[0003]以下以ASCII文本文件提交的内容通过引用以其整体并入本文：计算机可读形式(CRF)的序列表(文件名：196052001540SEQLIST.TXT，记录日期：2020年10月8日，大小：1KB)。

技术介绍

[0004]哺乳动物细胞的EP中错误折叠的蛋白的积累导致折叠机构变得不堪重负，并且导致应激反应。细胞试图通过将信号从ER发送到细胞核来减少ER蛋白负载，从而激活一个庞大的基因表达程序，从而增加了ER中的蛋白质折叠能力。然而，如果此系统失败并且无法重新建立稳态，则细胞会因参与细胞凋亡而死亡。未折叠蛋白反应(UPR)是一种进化保守的信号转导通路，所述通路响应于ER应激而保持蛋白质稳态。
[0005]三个相互交织的信号传导通路包括UPR：(1)PERK(蛋白激酶RNA样ER激酶)；(2)IRE1(需肌醇酶1α)；和(3)ATF6(激活转录因子6)(McKimpson,W.M.等人,Circ Res,2017,120(5):759
‑
761)。ATF6通路的激活导致基因(如BIP(Grp78)、CHOP或XBP
‑
1)的上调，从而增强了内质网折叠蛋白质或介导质量控制的能力。ATF6与IRE1合作起作用，因为ATF6的靶基因之一是XBP1(IRE1的关键底物)(Yoshida,H.等人,Cell,2001,107(7):881
‑
891)。PERK发挥几种其他作用，包括暂停新蛋白质的产生，以暂时降低蛋白质折叠负担。
[0006]ATF6是定位于ER中的II型跨膜蛋白，作为ER应激传感器和转录因子发挥作用(Ad achi,Y.等人,Cell Struct Funct,2008,33(1):75
‑
89；Wu,J.等人,Dev Cell,2007,13(3):351
‑
64)。当需求超过ER的折叠能力时，ATF6从ER被转移到高尔基体，在所述高尔基体中通过两种高尔基驻留蛋白酶(位点1和位点2蛋白酶(S1P和S2P))顺序裂解，将其N末端结构域(ATF6N)从要输入的高尔基膜释放到细胞核中，在所述细胞核中它激活其靶基因的转录(Ye,J.等人,Mol Cell,2000,6(6):1355
‑
64)。这种激活涉及ATF6与称为ER应激反应元件(ERSE)的共有序列的结合。ERSE的共有序列是CCAATCGGCG GCGGCCACG(SEQ ID NO.1)。
[0007]与通过PERK和IRE1调节的UPR的其他臂不同，ATF6臂尚未与促凋亡信号传导实质性联系(Hetz,C.和Papa,F.R.2018；Sano,R.和Reed,J.C.2013)。相反，ATF6主要在所谓的“适应性UPR”中发挥作用，旨在促进急性生理性和病理性损伤后的细胞生理学的保护性、适应性重塑和恢复。作为适应性UPR的一部分，ATF6与多个其他应激响应信号传导通路整合，以针对多种类型的ER损伤灵敏地调整细胞生理学。
[0008]在UPR的背景下，这种整合可以通过ATF6与其他UPR调节的bZIP转录因子(如XBP1(Yamamoto,K.等人2007；Shoulders,M.D.等人2013)或ATF6b(Thuerauf,D.J.等人2007；Thuerauf,D.J.等人2004；Forouhan,M.等人2018；Pieper,L.A.等人2017)的异二聚化实现。ATF6也具有与其他bZIP转录因子异二聚化的潜力，所述其他转录因子通过涉及S1P/S2P依赖性蛋白水解的机制而被类似地调节，如CREB
‑
H(Asada,R.等人2011；Zhang,K.等人2006)。除了异二聚化之外，ATF6信号传导还跟与其他转录因子(如NRF1、PGC1a、PPARa和ERRg)相互作用的其他应激响应信号传导通路整合(Chen,X.等人2016；Wu,J.等人2011；Misra,J.等人2013；Baird,L.等人2017)。
[0009]ATF6与经由多种机制的其他信号传导通路整合的能力反映了除了ER蛋白质稳态重塑之外，此UPR信号传导臂针对诱导ER应激的一系列病理性损伤协调保护性细胞应答的独特潜力。抑制和激活ATF6信号传导的新的药理学方法的建立提供了仔细分析参与针对癌症、自身免疫性疾病、神经变性、代谢疾病或I/R保护不同组织的ATF6信号传导的时机和程度的新的机会。
[0010]已经利用了一些操纵UPR的策略来定义ER应激与人类疾病之间可能的联系，且在癌症和神经变性方面获得巨大进展。
[0011]在癌症中，除了重塑肿瘤微环境和抗癌免疫应答(Song,M和Cubillos
‑
Ruiz,J.R.2019)，以及影响癌症的其他中心标志(Urra,H.等人2016)外，肿瘤生长依赖于UPR作为一种选择性力量来驱动恶性转化(Cubillos
‑
Ruiz,J.R.等人2016)。
[0012]例如，尽管有高剂量化学疗法、自体干细胞移植和新型药剂，但是多发性骨髓瘤(MM)仍然是基本上不可治愈的恶性肿瘤。蛋白酶体抑制剂(PI)(如硼替佐米)增加了MM患者的反应率和存活率。新诊断的MM对硼替佐米和地塞米松的总体患者反应率是约67％。在复发难治性MM中，反应率降至约40％
‑
60％。因此，存在大量的对硼替佐米耐药的MM患者。MM细胞由于其大量的免疫球蛋白产生需要生理UPR基因的组成型表达而固有地对PI敏感。这似乎降低了其响应于PI诱导的内质网(ER)应激而诱导促凋亡/终末UPR的阈值。UPR诱导的标志之一是ER分子伴侣的转录和翻译增加。这些基因是通过UPR转录因子XBP1和ATF6诱导的。尽管已经显示XBP1剪接及其所致激活在PI处理的MM细胞中受到抑制，但是发现显示，PI处理没有减少2种XBP1靶基因产物GRP78和GRP94的高组成型表达，并且XBP1依赖性UPR靶基因ERdj4通常由PI诱导的观察结果表明，UPR在PI处理的MM细胞中保持功能。由于XBP1和ATF6二者可以与UPR靶基因的启动子中的ER应激反应元件结合，因此已经表明ATF6可以补偿PI处理的MM细胞中降低的XBP1活性。与此一致，已经表明，GRP78和GRP94的诱导在XBP1
–
/
–
B细胞中仅略有损害，并且GRP94的表达需要ATF6或XBP1，但不同时需要二者。有趣的是，先前的研究表明，XBP1预测了对硼替佐米的敏感性，并且其水平与对硼替佐米的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I
‑
2)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：R1是H、C1‑
C6烷基、C3‑
C8环烷基、或C1‑
C6卤代烷基；n是0或1；L是
‑
CH2‑
或不存在；B是C3‑
C6环烷基、3
‑
6元杂环基、或5
‑
6元杂芳基，其中所述C3‑
C6环烷基和5
‑
6元杂芳基各自独立任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤基、CN、
‑
OH、
‑
NH2、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基和C1‑
C6卤代烷基；A是R
a
是任选地被一至四个卤基取代的5或6元杂芳基；条件是，当A是时，(i.)
‑
(vii.)中的一个适用：(i)B是C3‑
C6环烷基，任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤基、CN、
‑
OH、
‑
NH2、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基和C1‑
C6卤代烷基；(ii)B是具有一个或多个环杂原子的3
‑
6元杂环基，其中所述3
‑
6元杂环基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤基、CN、
‑
OH、
‑
NH2、C1‑6烷氧基和C1‑
C6卤代烷基，并且其中所述一个或多个环杂原子是氮；(iii)B是其中的每一个任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤基、CN、
‑
OH、
‑
NH2、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基和C1‑
C6卤代烷基，n是1，R是CH3，并且L不存在；(iv)B是其中的每一个被一个或多个选自以下的基团取代：卤基、CN、
‑
OH、
‑
NH2、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基和C1‑
C6卤代烷基；(v)B是其中的每一个任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤基、CN、
‑
OH、
‑
NH2、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基和C1‑
C6卤代烷基，并且R
a
是其中的每一个任选地被一至四个卤基取代；
(vi)B是4
‑
6元桥接杂环基，任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤基、CN、
‑
OH、
‑
NH2、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基和C1‑
C6卤代烷基；或(vii)B是5元杂芳基或其中的每一个任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤基、CN、
‑
OH、
‑
NH2、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基和C1‑
C6卤代烷基；R7是H、C1‑
C6烷基或或C1‑
C6卤代烷基；并且R8是H或C1‑
C6烷基。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R
a
的5或6元杂芳基选自2
‑
呋喃基、2
‑
吡啶基、2
‑
嘧啶基、4
‑
嘧啶基和2
‑
吡嗪基。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中A是并且R
a
是2
‑
呋喃基。4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中A是并且R
a
是2
‑
吡啶基。5.根据权利要求1或2所述的化合物，其中A是并且R
a
是2
‑
嘧啶基。6.根据权利要求1或2所述的化合物，其中A是并且R
a
是4
‑
嘧啶基。7.根据权利要求1或2所述的化合物，其中A是并且R
a
是2
‑
吡嗪基。8.根据权利要求1或2所述的化合物，其中A是并且R
a
是2
‑
呋喃基。9.根据权利要求1或2所述的化合物，其中A是并且R
a
是2
‑
吡啶基。10.根据权利要求1或2所述的化合物，其中A是并且R
a
是2
‑
嘧啶基。11.根据权利要求1或2所述的化合物，其中A是并且R
a
是4
‑
嘧啶基。12.根据权利要求1或2所述的化合物，其中A是并且R
a
是2
‑
吡嗪基。13.根据权利要求1
‑
12中任一项所述的化合物，其中B是C3‑
C6环烷基，任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤基、CN、
‑
OH、
‑
NH2、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基和C1‑
C6卤代烷基。14.根据权利要求1
‑
12中任一项所述的化合物，其中B是具有一个或多个环杂原子的3
‑
6元杂环基，其中所述3
‑
6元杂环基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤基、CN、
‑
OH、
‑
NH2、C1‑6烷氧基和C1‑
C6卤代烷基，并且其中所述一个或多个环杂原子是氮。
15.根据权利要求1
‑
12中任一项所述的化合物，其中B是12中任一项所述的化合物，其中B是其中的每一个任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤基、CN、
‑
OH、
‑
NH2、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基和C1‑
C6卤代烷基，n是1，R1是CH3，并且L不存在。16.根据权利要求1
‑
12中任一项所述的化合物，其中B是12中任一项所述的化合物，其中B是其中的每一个被一个或多个选自以下的基团取代：卤基、CN、
‑
OH、
‑
NH2、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基和C1‑
C6卤代烷基。17.根据权利要求1
‑
12中任一项所述的化合物，其中B是12中任一项所述的化合物，其中B是其中的每一个任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤基、CN、
‑
OH、
‑
NH2、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基和C1‑
C6卤代烷基，并且R
a
是其中的每一个任选地被一至四个卤基取代。18.根据权利要求1
‑
12中任一项所述的化合物，其中B是4
‑
6元桥接杂环基，任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤基、CN、
‑
OH、
‑
NH2、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基和C1‑
C6卤代烷基。19.根据权利要求1
‑
12中任一项所述的化合物，其中B是5元杂芳基或其中的每一个任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤基、CN、
‑
OH、
‑
NH2、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基和C1‑
C6卤代烷基。20.根据权利要求1
‑
19中任一项所述的化合物，其中n是0并且L不存在。21.根据权利要求1
‑
19中任一项所述的化合物，其中n是1，R1是CH3，并且L不存在。22.一种化合物，所述化合物选自：
或其药学上可接受的盐。23.一种式(I
‑
1)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：R1是H、C1‑
C6烷基、C3‑
C8环烷基、或C1‑
C6卤代烷基；n是0或1；L是
‑
CH2‑
或不存在；
B是
‑
CH2CH2‑
、
‑
CH＝CH
‑
、或
‑
C≡C
‑
；R2、R3、R4、R5和R6各自独立地是H、卤基、CN、
‑
OH、
‑
NH2、C1‑6烷氧基、C1‑
C6烷基、或C1‑
C6卤代烷基；或者R2、R4、R5和R6各自独...

【专利技术属性】
技术研发人员：B，
申请(专利权)人：普拉西斯生物技术有限责任公司，
类型：发明
国别省市：