含双硫键化合物、及其制法和药物组合物与用途制造技术

本发明专利技术公开了一类双硫键衍生物、及其制法和药物组合物与用途。具体而言，涉及通式I所示的双硫键衍生物，其可药用盐，其立体异构体及其制备方法，含有一个或多个这化合物的组合物，和该类化合物在治疗与PD

【技术实现步骤摘要】
含双硫键化合物、及其制法和药物组合物与用途


[0001]本专利技术公开了一类含双硫键化合物、及其制法和药物组合物与用途。具体而言，涉及通式I所示的含双硫键化合物，其可药用盐，其立体异构体及其制备方法，含有一个或多个这化合物的组合物，和该类化合物在治疗与PD
‑
1/PD
‑
L1信号通路和或IDO1有关的癌症方面的用途。属于药物化学领域。

技术介绍

[0002]随着对肿瘤免疫研究的深入，人们发现肿瘤微环境可以保护肿瘤细胞不被机体免疫系统识别和杀伤，肿瘤细胞的免疫逃逸在肿瘤发生、发展中扮演了非常重要的角色。2013年Science杂志将肿瘤免疫治疗列为十大突破之首，再次让免疫治疗成为肿瘤治疗领域的“焦点”。机体免疫细胞的激活或抑制是通过正性信号和负性信号来调节，其中程序性死亡分子1(programmed death 1，PD
‑
1)/PD
‑
1配体(PD
‑
1ligand，PD
‑
L1)便是负性免疫调节信号，抑制了肿瘤特异性CD8+T细胞的免疫活性，介导了免疫逃逸。
[0003]肿瘤细胞所具有的逃避免疫系统的能力，是通过在其表面产生的程序性死亡配体(PD
‑
L1)结合到T细胞的PD
‑
1蛋白上实现的。机体内的肿瘤微环境会诱导浸润的T细胞高表达PD
‑
1分子，肿瘤细胞会高表达PD
‑
1的配体PD
‑
L1和PD
‑<br/>L2，导致肿瘤微环境中PD
‑
1通路持续激活，T细胞功能被抑制而不能发现肿瘤以至于不能向免疫系统发出需要攻击肿瘤和杀伤肿瘤细胞的治疗。PD
‑
1抗体是针对PD
‑
1或者PD
‑
L1的一种抗体蛋白，使得前两种蛋白不能发生结合，阻断这一通路，部分恢复T细胞的功能，使这些细胞能够继续杀伤肿瘤细胞。
[0004]基于PD1/PDL1的免疫疗法是当前备受瞩目的新一代免疫疗法，旨在利用人体自身的免疫系统抵御肿瘤，通过阻断PD
‑
1/PD
‑
L1信号通路诱导凋亡，具有治疗多种类型肿瘤潜力。最近，一系列令人惊喜的研究结果证实PDl/PD
‑
Ll抑制性抗体对多种肿瘤具有强大的抗瘤活性，格外引人注目。2014年9月4日美国默克的(pembrolizumab)成为FDA批准的首例PD
‑
1单抗用于治疗对其它药物治疗无效的晚期或无法切除的黑色素瘤患者。目前，默沙东正在30多种不同类型的癌症中调查Keytruda的潜力，包括各类血液癌症、肺癌、乳腺癌、膀胱癌、胃癌、头颈部癌症。2014年12月22日，制药巨头百时美施贵宝公司不负重望，率先发力，获得美国食品药品监督管理局(FDA)加速批准，其研发的抗癌免疫疗法药物nivolumab以Opdivo的商品名上市，用于治疗对其它药物没有应答的不可切除的或转移性黑色素瘤患者，是继默沙东Keytruda之后第二个在美国上市的PD
‑
1抑制剂。FDA于2015年3月4日批准了nivolumab用于治疗在经铂为基础化疗期间或化疗后发生疾病进展的转移性鳞性非小细胞肺癌。根据默沙东公布的Keytruda(pembrolizumab)治疗实体瘤的一项Ib期KEYNOTE
‑
028研究数据，Keytruda治疗在25例胸膜间皮瘤(pleuralmesothelioma，PM)患者中取得了28％的总缓解率(ORR)，并有48％的患者病情稳定，疾病控制率达到了76％。对当前任何已获批药物均无治疗反应的晚期霍奇金淋巴瘤(HL)患者，接受默沙东Keytruda和百时美Opdvio治疗后，能够达到完全缓解。在2015AACR年会上，约翰霍普金斯基梅尔癌症中心(Kimmel Cancer Center)的肿瘤内科学副教授Leisha A.Emens,MD,PhD做出的报道指出，
罗氏的MPDL3280A这一具有抗PD
‑
L1作用的单克隆抗体，在晚期三阴性乳腺癌中表现出了持久的疗效。
[0005]吲哚胺2,3
‑
双加氧酶1(IDO1)是一种细胞内含亚铁血红素的酶，广泛分布于人和动物的许多组织和细胞中，催化色氨酸沿犬尿氨酸途径(KP)分解代谢，导致色氨酸水平降低，犬尿氨酸水平升高，犬尿酸直接抑制NK细胞和T细胞的增殖和功能。肿瘤组织IDO1的高表达，预示患者对放化疗的抵抗、肿瘤对免疫的抑制、尤其是针对免疫检查点治疗的抵抗等。Incyte开发的Epacadostat是一种口服、强效、和选择性的小分子IDO1抑制剂，在与PD
‑
1单抗Keytruda联合治疗晚期黑色素瘤的I/II期临床试验数据让人鼓舞。但2018年默沙东宣布三期临床试验提前终止，相比单独使用Keytruda，Epacadostat与Keytruda并不能改善无进展生存时间。
[0006]虽然肿瘤免疫治疗被认为是靶向治疗后癌症治疗的革命。但是，单抗治疗药物有其本身的缺陷：易被蛋白酶分解，因而在体内不稳定，不能口服；易产生免疫交叉反应；产品质量不易控制，制作技术要求高；大量制备和纯化比较困难，生产成本高；使用不方便，只能注射或点滴。所以，PDl/PD
‑
Ll相互作用小分子抑制剂是肿瘤免疫治疗的更佳选择。
[0007]本专利技术基于PD
‑
L1和IDO1作为肿瘤免疫治疗中的不同作用机制靶标，理性设计并合成了一系列特异性靶向肿瘤细胞及肿瘤微环境的PD
‑
L1/IDO1双靶点小分子抑制剂前药。其结构包括三部分，一端是PD
‑
L1小分子抑制剂结构基团，另一端是IDO1小分子抑制剂结构基团，中间是一个只有在肿瘤微环境或肿瘤细胞内才能够断裂的连接链(如双硫键或某些肽)。该前药只在肿瘤组织或肿瘤细胞内释放出PD
‑
L1小分子抑制剂和IDO1小分子抑制剂，因此能够有效降低药物的靶点副作用。鉴于PD
‑
L1和IDO1导致肿瘤免疫逃逸的机制不同，且研究已表明肿瘤组织中IDO1的高表达正是导致肿瘤免疫治疗抵抗的原因之一，PD
‑
L1和IDO1的双重抑制不仅解决耐药问题，也能提高患者应答率，扩大获益人群，其协同作用也使治疗效果更佳，是肿瘤免疫治疗的理想搭配。IDO1和PD
‑
L1双重抑制剂代替联合用药或许能够改善无进展生存期和其总生存率，提高免疫治疗效果。

技术实现思路

[0008]本专利技术解决的技术问题是提供一种具有能够同时抑制PD
‑
Ll和IDO1，并且能够特异性靶向肿瘤组织的结构通式I的含双硫键化合物，以及其立体异构体或其可药用盐，其制备方法、药物组合物和其在制备预防或治疗与PDl/PD
‑
Ll信号通路和或IDO1有关的肿瘤药物中的用途。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.如通式I所示的含双硫键化合物及其立体异构体或其可药用盐，式中X选自:其中R1选自R2选自甲基、氟、氯、溴、氰基,R3选自2
‑
氰基吡啶
‑4‑
亚甲基、5
‑
氰基吡啶
‑3‑
亚甲基、5
‑
甲磺酰吡啶
‑3‑
亚甲基、5
‑
氨甲酰基吡啶
‑3‑
亚甲基,R4选自氢、甲基、氟、氯、溴,R5选自氢、甲基、羟甲基、2
‑
羟乙基、乙酰氧甲基、2
‑
乙酰氧乙基、异丙基,R6选自氢、甲基、乙基、异丙基,R7选自氢、甲基；Y选自碳、氧、NH；W选自氟、氯、溴、甲基、三氟甲基；n选自：0、1、2、3、4或5；Z选自
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NH2、
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NH
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(CH2)
m
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NH
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SO2NH2、
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S(NH)ONH2、
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S(NCN)ONH2、
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(CH2)
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SO2CH3、
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SO2NH2、
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NH
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m
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S(NH)ONH2、
‑‑‑
NH
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(CH2)
m
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S(NCN)ONH2、
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NH
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(CH2)
m
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SO2CH3、
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NH
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(CH2)
m
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S(NH)OCH3、
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NH
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(CH2)
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S(NCN)OCH3、
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NH
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(CH2)
m
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NH
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S(NH)OCH3、
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NH
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(CH2)
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NH
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S(NCN)OCH3、
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NH(CO)NH
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SO2NH2、
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NH(CO)NH
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S(NH)ONH2、
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S(NCN)ONH2、
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NH(CO)NH
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NH
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SO2CH3、
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NH(CO)NH
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S(NH)OCH3、
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NH(CO)NH
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(CH2)
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NH
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S(NCN)OCH3、
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NH(CO)NH
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(CH2)
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SO2CH3、
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NH(CO)NH
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(CH2)
m
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S(NH)OCH3、
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NH(CO)NH
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(CH2)
m
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S(NCN)OCH3、
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NH(CO)NH
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(CH2)
n
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SO2NH2、
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NH(CO)NH
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(CH2)
m
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S(NH)ONH2、
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NH(CO)NH
‑
(CH2)
m
‑
S(NCN)ONH2、其中，m＝2、3、4或5。2.根据权利要求1的含双硫键化合物及其立体异构体或其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IA)所示：
式中R1选自R2选自甲基、氟、氯、溴、氰基,R3选自2
‑
氰基吡啶
‑4‑
亚甲基、5
‑
氰基吡啶
‑3‑
亚甲基、5
‑
甲磺酰吡啶
‑3‑
亚甲基、5
‑
氨甲酰基吡啶
‑3‑
亚甲基,R4选自氢、甲基、氟、氯、溴,R5选自氢、甲基、羟甲基、2
‑
羟乙基、乙酰氧甲基、2
‑
乙酰氧乙基、异丙基,R6选自氢、甲基、乙基、异丙基；Y选自碳、氧、NH；W选自氟、氯、溴、甲基、三氟甲基；n选自：0、1、2、3、4、或5；Z选自
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NH2、
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NH
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(CH2)
m
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NH
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SO2NH2、
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NH
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(CH2)
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NH
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S(NH)ONH2、
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NH
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(CH2)
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NH
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S(NCN)ONH2、
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NH
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(CH2)
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NH
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SO2CH3、
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NH
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(CH2)
m
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SO2NH2、
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NH
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(CH2)
m
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S(NH)ONH2、
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NH
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(CH2)
m
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S(NCN)ONH2、
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NH
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(CH2)
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SO2CH3、
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(CH2)
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S(NH)OCH3、
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NH
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(CH2)
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S(NCN)OCH3、
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NH
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(CH2)
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NH
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S(NH)OCH3、
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NH
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NH
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S(NCN)OCH3、
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NH(CO)NH
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NH
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SO2NH2、
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NH(CO)NH
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(CH2)
m
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NH
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S(NH)ONH2、
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NH(CO)NH
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(CH2)
m
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NH
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S(NCN)ONH2、
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NH(CO)NH
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(CH2)
m
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NH
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SO2CH3、
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NH(CO)NH
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(CH2)
m
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NH
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S(NH)OCH3、
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NH(CO)NH
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(CH2)
m
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NH
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S(NCN)OCH3、
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NH(CO)NH
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(CH2)
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SO2CH3、
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NH(CO)NH
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(CH2)
m
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S(NH)OCH3、
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NH(CO)NH
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(CH2)
m
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S(NCN)OCH3、
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NH(CO)NH
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(CH2)
n
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SO2NH2、
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NH(CO)NH
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(CH2)
m
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S(NH)ONH2、
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NH(CO)NH
‑
(CH2)
m
‑
S(NCN)ONH2、其中，m＝2、3、4、或5。3.根据权利要求2的含双硫键化合物及其立体异构体或其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IA1)所示：式中R1选自R2选自甲基、氟、氯、溴、氰基,R3选自2
‑
氰基吡啶
‑4‑
亚甲基、5
‑
氰基吡啶
‑3‑
亚甲基、5
‑
甲磺酰吡啶
‑3‑
亚甲基、5
‑
氨甲酰基吡啶
‑3‑
亚甲基,R4选自氢、甲基、氟、氯、溴,R5选自氢、甲基、羟甲基、2
‑
羟乙基、乙酰氧甲基、2
‑
乙酰氧乙基、异丙基,R6选自氢、甲基、乙基、异丙基；Y选自碳、氧、NH。4.根据权利要求1的含双硫键化合物及其立体异构体或其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IB)所示：
式中R1选自R2选自甲基、氟、氯、溴、氰基,R3选自2
‑
氰基吡啶
‑4‑
亚甲基、5
‑
氰基吡啶
‑3‑
亚甲基、5
‑
甲磺酰吡啶
‑3‑
亚甲基、5
‑
氨甲酰基吡啶
‑3‑
亚甲基,R4选自氢、甲基、氟、氯、溴,R6选自氢、甲基、乙基、异丙基,R7选自氢、甲基；Y选自碳、氧、NH；W选自氟、氯、溴、甲基、三氟甲基；n选自：0、1、2、3、4、或5；Z选自
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NH2、
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NH
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(CH2)
m
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NH
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SO2NH2、
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S(NH)ONH2、
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S(NCN)ONH2、
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NH
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NH
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SO2CH3、
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NH
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SO2NH2、
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NH
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(CH2)
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S(NH)ONH2、
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NH
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m
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S(NCN)ONH2、
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NH
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m
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SO2CH3、
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NH
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(CH2)
m
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S(NH)OCH3、
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NH
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(CH2)
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S(NCN)OCH3、
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NH
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(CH2)
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NH
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S(NH)OCH3、
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NH
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(CH2)
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NH
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S(NCN)OCH3、
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NH(CO)NH
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m
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NH
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SO2NH2、
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NH(CO)NH
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NH
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S(NH)ONH2、
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NH(CO)NH
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NH
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S(NCN)ONH2、
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NH(CO)NH
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m
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NH
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SO2CH3、
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NH(CO)NH
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NH
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S(NH)OCH3、
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NH(CO)NH
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(CH2)
m
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NH
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S(NCN)OCH3、
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NH(CO)NH
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m
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NH(CO)NH
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(CH2)
m
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S(NH)OCH3、
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NH(CO)NH
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S(NCN)OCH3、
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NH(CO)NH
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n
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SO2NH2、
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NH(CO)NH
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(CH2)
m
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S(NH)ONH2、
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NH(CO)NH
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(CH2)
m
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S(NCN)ONH2、其中，m＝2、3、4、或5。5.根据权利要求4的含双硫键化合物及其立体异构体或其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IB1)所示：式中R1选自R2选自甲基、氟、氯、溴、氰基,R3选自2
‑
氰基吡啶
‑4‑
亚甲基、5
‑
氰基吡啶
‑3‑
亚甲基、5
‑
甲磺酰吡啶
‑3‑
亚甲基、5
‑
氨甲酰基吡啶
‑3‑
亚甲基,R4选自氢、甲基、氟、氯、溴,R6选自氢、甲基、乙基、异丙基,R7选自氢、甲基；
Y选自碳、氧、NH。6.根据权利要求1的含双硫键化合物及其立体异构体或其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IC)所示：式中R1选自R2选自甲基、氟、氯、溴、氰基,R3选自2
‑
氰基吡啶
‑4‑
亚甲基、5
‑
氰基吡啶
‑3‑
亚甲基、5
‑
甲磺酰吡啶
‑3‑
亚甲基、5
‑
氨甲酰基吡啶
‑3‑
亚甲基,R4选自氢、甲基、氟、氯、溴,R6选自氢、甲基、乙基、异丙基；Y选自碳、氧、NH；W选自氟、氯、溴、甲基、三氟甲基；n选自：0、1、2、3、4、或5；Z选自
‑‑‑
NH2、
‑‑‑
NH
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(CH2)
m
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NH
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SO2NH2、
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NH
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NH
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S(NH)ONH2、
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NH
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NH
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S(NCN)ONH2、
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NH
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NH
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SO2CH3、
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NH
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SO2NH2、
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NH
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(CH2)
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S(NH)ONH2、
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NH
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(CH2)
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S(NCN)ONH2、
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NH
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(CH2)
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SO2CH3、
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NH
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(CH2)
m
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S(NH)OCH3、
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NH
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(CH2)
m
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S(NCN)OCH3、
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NH
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(CH2)
m
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NH
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S(NH)OCH3、
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NH
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(CH2)
m
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NH
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S(NCN)OCH3、
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NH(CO)NH
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NH
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SO2NH2、
‑‑‑
NH(CO)NH
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m
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NH
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S(NH)ONH2、
‑‑‑
NH(CO)NH
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(CH2)
m
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NH
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S(NCN)ONH2、
‑‑‑
NH(CO)NH
‑
(CH2)
m
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NH
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SO2CH3、
‑‑‑
NH(CO)NH
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(CH2)
m
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NH
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S(NH)OCH3、
‑‑‑
NH(CO)NH
‑
(CH2)
m
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NH
‑
S(NCN)OCH3、
‑‑‑
NH(CO)NH
‑
(CH2)
m
‑
SO2CH3、
‑‑‑
NH(CO)NH
‑
(CH2)
m
‑
S(NH)OCH3、
‑‑‑
NH(CO)NH
‑
(CH2)
m
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S(NCN)OCH3、
‑‑‑
NH(CO)NH
‑
(CH2)
n
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SO2NH2、
‑‑‑
NH(CO)NH
‑
(CH2)
m
‑
S(NH)ONH2、
‑‑‑
NH(CO)NH
‑
(CH2)
m
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S(NCN)ONH2、其中，m＝2、3、4、或5。7.根据权利要求6的含双硫键化合物及其立体异构体或其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IC1)所示：式中R1选自R2选自甲基、氟、氯、溴、氰基,R3选自2
‑
氰基吡啶
‑4‑
亚甲基、5
‑
氰基吡啶
‑3‑
亚甲基、5
‑
甲磺酰吡啶
‑3‑
亚甲基、5
‑
氨甲酰基吡啶
‑3‑
亚甲基,R4选自氢、甲基、氟、氯、溴,R6选自氢、甲基、乙基、异丙基；Y选自碳、氧、NH。8.根据权利要求1
‑
7任一项的含双硫键化合物及其立体异构体或其可药用盐，所述的化合物选自：化合物1：(S,Z)
‑1‑
(4
‑
氨基
‑
1，2，5
‑
噁二唑
‑3‑
基)
‑1‑
(3
‑
溴
‑4‑
氟苯胺基)
‑
16
‑
(4
‑
((2
‑
溴
‑
(1，1
’‑
联苯基)
‑3‑
基)甲氧基)
‑5‑
氯
‑2‑
(2
‑
氰基吡啶
‑4‑
基甲氧基)苄胺基)
‑
4，13
‑
二氧代
‑
3，14
‑
二氧
‑
8，9
‑
二硫
‑
2，5，12
‑
三氮十七
‑1‑
烯
‑
17
‑
酸乙酯化合物2：(S,Z)
‑1‑
(4
‑
氨基
‑
1，2，5
‑
噁二唑
‑3‑
基)
‑1‑
(3
‑
溴
‑4‑
氟苯胺基)
‑
16
‑
(4
‑
((2
‑
氯
‑
(1，1
’‑
联苯基)
‑3‑
基)甲氧基)
‑5‑
氯
‑2‑
(5
‑
氰基吡啶
‑3‑
基甲氧基)苄胺基)
‑
4，13
‑
二氧代
‑
3，14
‑
二氧
‑
8，9
‑
二硫
‑
2，5，12
‑
三氮十七
‑1‑
烯
‑
17
‑
酸乙酯化合物3：(S,Z)
‑1‑
(4
‑
氨基
‑
1，2，5
‑
噁二唑
‑3‑
基)
‑1‑
(3
‑
溴
‑4‑
氟苯胺基)
‑
16
‑
(4
‑
((2
‑
氯
‑
(1，1
’‑
联苯基)
‑3‑
基)甲氧基)
‑5‑
氯
‑2‑
(5
‑
氰基吡啶
‑3‑
基甲氧基)苄胺基)
‑
4，13
‑
二氧代
‑
3，14
‑
二氧
‑
8，9
‑
二硫
‑
2，5，12
‑
三氮十七
‑1‑
烯
‑
17
‑
酸化合物4：(S,R,Z)
‑1‑
(4
‑
氨基
‑
1，2，5
‑
噁二唑
‑3‑
基)
‑1‑
(3
‑
溴
‑4‑
氟苯胺基)
‑
15
‑
甲基
‑
16
‑
(4
‑
((2
‑
溴
‑
(1，1
’‑
联苯基)
‑3‑
基)甲氧基)
‑5‑
氯
‑2‑
(2
‑
氰基吡啶
‑4‑
基甲氧基)苄胺基)
‑
4，13
‑
二氧代
‑
3，14
‑
二氧
‑
8，9
‑
二硫
‑
2，5，12
‑
三氮十七
‑1‑
烯
‑
17
‑
酸乙酯
化合物5：(S,R,Z)
‑1‑
(4
‑
氨基
‑
1，2，5
‑
噁二唑
‑3‑
基)
‑1‑
(3
‑
溴
‑4‑
氟苯胺基)
‑
15
‑
甲基
‑
16
‑
(4
‑
((2
‑
溴
‑
(1，1
’‑
联苯基)
‑3‑
基)甲氧基)
‑5‑
氯
‑2‑
(5
‑
氰基吡啶
‑3‑
基甲氧基)苄胺基)
‑
4，13
‑
二氧代
‑
3，14
‑
二氧
‑
8，9
‑
二硫
‑
2，5，12
‑
三氮十七
‑1‑
烯
‑
17
‑
酸乙酯化合物6：(S,R,Z)
‑1‑
(4
‑
氨基
‑
1，2，5
‑
噁二唑
‑3‑
基)
‑1‑
(3
‑
溴
‑4‑
氟苯胺基)
‑
15
‑
甲基
‑
16
...

【专利技术属性】
技术研发人员：冯志强，陈晓光，周川，王雨辰，刘翌晨，张智慧，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：