【技术实现步骤摘要】
含双硫键化合物、及其制法和药物组合物与用途
[0001]本专利技术公开了一类含双硫键化合物、及其制法和药物组合物与用途。具体而言，涉及通式I所示的含双硫键化合物，其可药用盐，其立体异构体及其制备方法，含有一个或多个这化合物的组合物，和该类化合物在治疗与PD
‑
1/PD
‑
L1信号通路和或IDO1有关的癌症方面的用途。属于药物化学领域。
技术介绍
[0002]随着对肿瘤免疫研究的深入，人们发现肿瘤微环境可以保护肿瘤细胞不被机体免疫系统识别和杀伤，肿瘤细胞的免疫逃逸在肿瘤发生、发展中扮演了非常重要的角色。2013年Science杂志将肿瘤免疫治疗列为十大突破之首，再次让免疫治疗成为肿瘤治疗领域的“焦点”。机体免疫细胞的激活或抑制是通过正性信号和负性信号来调节，其中程序性死亡分子1(programmed death 1，PD
‑
1)/PD
‑
1配体(PD
‑
1ligand，PD
‑
L1)便是负性免疫调节信号，抑制了肿瘤特异性...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.如通式I所示的含双硫键化合物及其立体异构体或其可药用盐，式中X选自:其中R1选自R2选自甲基、氟、氯、溴、氰基,R3选自2
‑
氰基吡啶
‑4‑
亚甲基、5
‑
氰基吡啶
‑3‑
亚甲基、5
‑
甲磺酰吡啶
‑3‑
亚甲基、5
‑
氨甲酰基吡啶
‑3‑
亚甲基,R4选自氢、甲基、氟、氯、溴,R5选自氢、甲基、羟甲基、2
‑
羟乙基、乙酰氧甲基、2
‑
乙酰氧乙基、异丙基,R6选自氢、甲基、乙基、异丙基,R7选自氢、甲基；Y选自碳、氧、NH；W选自氟、氯、溴、甲基、三氟甲基；n选自：0、1、2、3、4或5；Z选自
‑‑‑
NH2、
‑‑‑
NH
‑
(CH2)
m
‑
NH
‑
SO2NH2、
‑‑‑
NH
‑
(CH2)
m
‑
NH
‑
S(NH)ONH2、
‑‑‑
NH
‑
(CH2)
m
‑
NH
‑
S(NCN)ONH2、
‑‑‑
NH
‑
(CH2)
m
‑
NH
‑
SO2CH3、
‑‑‑
NH
‑
(CH2)
m
‑
SO2NH2、
‑‑‑
NH
‑
(CH2)
m
‑
S(NH)ONH2、
‑‑‑
NH
‑
(CH2)
m
‑
S(NCN)ONH2、
‑‑‑
NH
‑
(CH2)
m
‑
SO2CH3、
‑‑‑
NH
‑
(CH2)
m
‑
S(NH)OCH3、
‑‑‑
NH
‑
(CH2)
m
‑
S(NCN)OCH3、
‑‑‑
NH
‑
(CH2)
m
‑
NH
‑
S(NH)OCH3、
‑‑‑
NH
‑
(CH2)
m
‑
NH
‑
S(NCN)OCH3、
‑‑‑
NH(CO)NH
‑
(CH2)
m
‑
NH
‑
SO2NH2、
‑‑‑
NH(CO)NH
‑
(CH2)
m
‑
NH
‑
S(NH)ONH2、
‑‑‑
NH(CO)NH
‑
(CH2)
m
‑
NH
‑
S(NCN)ONH2、
‑‑‑
NH(CO)NH
‑
(CH2)
m
‑
NH
‑
SO2CH3、
‑‑‑
NH(CO)NH
‑
(CH2)
m
‑
NH
‑
S(NH)OCH3、
‑‑‑
NH(CO)NH
‑
(CH2)
m
‑
NH
‑
S(NCN)OCH3、
‑‑‑
NH(CO)NH
‑
(CH2)
m
‑
SO2CH3、
‑‑‑
NH(CO)NH
‑
(CH2)
m
‑
S(NH)OCH3、
‑‑‑
NH(CO)NH
‑
(CH2)
m
‑
S(NCN)OCH3、
‑‑‑
NH(CO)NH
‑
(CH2)
n
‑
SO2NH2、
‑‑‑
NH(CO)NH
‑
(CH2)
m
‑
S(NH)ONH2、
‑‑‑
NH(CO)NH
‑
(CH2)
m
‑
S(NCN)ONH2、其中，m＝2、3、4或5。2.根据权利要求1的含双硫键化合物及其立体异构体或其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IA)所示：
式中R1选自R2选自甲基、氟、氯、溴、氰基,R3选自2
‑
氰基吡啶
‑4‑
亚甲基、5
‑
氰基吡啶
‑3‑
亚甲基、5
‑
甲磺酰吡啶
‑3‑
亚甲基、5
‑
氨甲酰基吡啶
‑3‑
亚甲基,R4选自氢、甲基、氟、氯、溴,R5选自氢、甲基、羟甲基、2
‑
羟乙基、乙酰氧甲基、2
‑
乙酰氧乙基、异丙基,R6选自氢、甲基、乙基、异丙基；Y选自碳、氧、NH；W选自氟、氯、溴、甲基、三氟甲基；n选自：0、1、2、3、4、或5；Z选自
‑‑‑
NH2、
‑‑‑
NH
‑
(CH2)
m
‑
NH
‑
SO2NH2、
‑‑‑
NH
‑
(CH2)
m
‑
NH
‑
S(NH)ONH2、
‑‑‑
NH
‑
(CH2)
m
‑
NH
‑
S(NCN)ONH2、
‑‑‑
NH
‑
(CH2)
m
‑
NH
‑
SO2CH3、
‑‑‑
NH
‑
(CH2)
m
‑
SO2NH2、
‑‑‑
NH
‑
(CH2)
m
‑
S(NH)ONH2、
‑‑‑
NH
‑
(CH2)
m
‑
S(NCN)ONH2、
‑‑‑
NH
‑
(CH2)
m
‑
SO2CH3、
‑‑‑
NH
‑
(CH2)
m
‑
S(NH)OCH3、
‑‑‑
NH
‑
(CH2)
m
‑
S(NCN)OCH3、
‑‑‑
NH
‑
(CH2)
m
‑
NH
‑
S(NH)OCH3、
‑‑‑
NH
‑
(CH2)
m
‑
NH
‑
S(NCN)OCH3、
‑‑‑
NH(CO)NH
‑
(CH2)
m
‑
NH
‑
SO2NH2、
‑‑‑
NH(CO)NH
‑
(CH2)
m
‑
NH
‑
S(NH)ONH2、
‑‑‑
NH(CO)NH
‑
(CH2)
m
‑
NH
‑
S(NCN)ONH2、
‑‑‑
NH(CO)NH
‑
(CH2)
m
‑
NH
‑
SO2CH3、
‑‑‑
NH(CO)NH
‑
(CH2)
m
‑
NH
‑
S(NH)OCH3、
‑‑‑
NH(CO)NH
‑
(CH2)
m
‑
NH
‑
S(NCN)OCH3、
‑‑‑
NH(CO)NH
‑
(CH2)
m
‑
SO2CH3、
‑‑‑
NH(CO)NH
‑
(CH2)
m
‑
S(NH)OCH3、
‑‑‑
NH(CO)NH
‑
(CH2)
m
‑
S(NCN)OCH3、
‑‑‑
NH(CO)NH
‑
(CH2)
n
‑
SO2NH2、
‑‑‑
NH(CO)NH
‑
(CH2)
m
‑
S(NH)ONH2、
‑‑‑
NH(CO)NH
‑
(CH2)
m
‑
S(NCN)ONH2、其中，m＝2、3、4、或5。3.根据权利要求2的含双硫键化合物及其立体异构体或其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IA1)所示：式中R1选自R2选自甲基、氟、氯、溴、氰基,R3选自2
‑
氰基吡啶
‑4‑
亚甲基、5
‑
氰基吡啶
‑3‑
亚甲基、5
‑
甲磺酰吡啶
‑3‑
亚甲基、5
‑
氨甲酰基吡啶
‑3‑
亚甲基,R4选自氢、甲基、氟、氯、溴,R5选自氢、甲基、羟甲基、2
‑
羟乙基、乙酰氧甲基、2
‑
乙酰氧乙基、异丙基,R6选自氢、甲基、乙基、异丙基；Y选自碳、氧、NH。4.根据权利要求1的含双硫键化合物及其立体异构体或其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IB)所示：
式中R1选自R2选自甲基、氟、氯、溴、氰基,R3选自2
‑
氰基吡啶
‑4‑
亚甲基、5
‑
氰基吡啶
‑3‑
亚甲基、5
‑
甲磺酰吡啶
‑3‑
亚甲基、5
‑
氨甲酰基吡啶
‑3‑
亚甲基,R4选自氢、甲基、氟、氯、溴,R6选自氢、甲基、乙基、异丙基,R7选自氢、甲基；Y选自碳、氧、NH；W选自氟、氯、溴、甲基、三氟甲基；n选自：0、1、2、3、4、或5；Z选自
‑‑‑
NH2、
‑‑‑
NH
‑
(CH2)
m
‑
NH
‑
SO2NH2、
‑‑‑
NH
‑
(CH2)
m
‑
NH
‑
S(NH)ONH2、
‑‑‑
NH
‑
(CH2)
m
‑
NH
‑
S(NCN)ONH2、
‑‑‑
NH
‑
(CH2)
m
‑
NH
‑
SO2CH3、
‑‑‑
NH
‑
(CH2)
m
‑
SO2NH2、
‑‑‑
NH
‑
(CH2)
m
‑
S(NH)ONH2、
‑‑‑
NH
‑
(CH2)
m
‑
S(NCN)ONH2、
‑‑‑
NH
‑
(CH2)
m
‑
SO2CH3、
‑‑‑
NH
‑
(CH2)
m
‑
S(NH)OCH3、
‑‑‑
NH
‑
(CH2)
m
‑
S(NCN)OCH3、
‑‑‑
NH
‑
(CH2)
m
‑
NH
‑
S(NH)OCH3、
‑‑‑
NH
‑
(CH2)
m
‑
NH
‑
S(NCN)OCH3、
‑‑‑
NH(CO)NH
‑
(CH2)
m
‑
NH
‑
SO2NH2、
‑‑‑
NH(CO)NH
‑
(CH2)
m
‑
NH
‑
S(NH)ONH2、
‑‑‑
NH(CO)NH
‑
(CH2)
m
‑
NH
‑
S(NCN)ONH2、
‑‑‑
NH(CO)NH
‑
(CH2)
m
‑
NH
‑
SO2CH3、
‑‑‑
NH(CO)NH
‑
(CH2)
m
‑
NH
‑
S(NH)OCH3、
‑‑‑
NH(CO)NH
‑
(CH2)
m
‑
NH
‑
S(NCN)OCH3、
‑‑‑
NH(CO)NH
‑
(CH2)
m
‑
SO2CH3、
‑‑‑
NH(CO)NH
‑
(CH2)
m
‑
S(NH)OCH3、
‑‑‑
NH(CO)NH
‑
(CH2)
m
‑
S(NCN)OCH3、
‑‑‑
NH(CO)NH
‑
(CH2)
n
‑
SO2NH2、
‑‑‑
NH(CO)NH
‑
(CH2)
m
‑
S(NH)ONH2、
‑‑‑
NH(CO)NH
‑
(CH2)
m
‑
S(NCN)ONH2、其中，m＝2、3、4、或5。5.根据权利要求4的含双硫键化合物及其立体异构体或其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IB1)所示：式中R1选自R2选自甲基、氟、氯、溴、氰基,R3选自2
‑
氰基吡啶
‑4‑
亚甲基、5
‑
氰基吡啶
‑3‑
亚甲基、5
‑
甲磺酰吡啶
‑3‑
亚甲基、5
‑
氨甲酰基吡啶
‑3‑
亚甲基,R4选自氢、甲基、氟、氯、溴,R6选自氢、甲基、乙基、异丙基,R7选自氢、甲基；
Y选自碳、氧、NH。6.根据权利要求1的含双硫键化合物及其立体异构体或其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IC)所示：式中R1选自R2选自甲基、氟、氯、溴、氰基,R3选自2
‑
氰基吡啶
‑4‑
亚甲基、5
‑
氰基吡啶
‑3‑
亚甲基、5
‑
甲磺酰吡啶
‑3‑
亚甲基、5
‑
氨甲酰基吡啶
‑3‑
亚甲基,R4选自氢、甲基、氟、氯、溴,R6选自氢、甲基、乙基、异丙基；Y选自碳、氧、NH；W选自氟、氯、溴、甲基、三氟甲基；n选自：0、1、2、3、4、或5；Z选自
‑‑‑
NH2、
‑‑‑
NH
‑
(CH2)
m
‑
NH
‑
SO2NH2、
‑‑‑
NH
‑
(CH2)
m
‑
NH
‑
S(NH)ONH2、
‑‑‑
NH
‑
(CH2)
m
‑
NH
‑
S(NCN)ONH2、
‑‑‑
NH
‑
(CH2)
m
‑
NH
‑
SO2CH3、
‑‑‑
NH
‑
(CH2)
m
‑
SO2NH2、
‑‑‑
NH
‑
(CH2)
m
‑
S(NH)ONH2、
‑‑‑
NH
‑
(CH2)
m
‑
S(NCN)ONH2、
‑‑‑
NH
‑
(CH2)
m
‑
SO2CH3、
‑‑‑
NH
‑
(CH2)
m
‑
S(NH)OCH3、
‑‑‑
NH
‑
(CH2)
m
‑
S(NCN)OCH3、
‑‑‑
NH
‑
(CH2)
m
‑
NH
‑
S(NH)OCH3、
‑‑‑
NH
‑
(CH2)
m
‑
NH
‑
S(NCN)OCH3、
‑‑‑
NH(CO)NH
‑
(CH2)
m
‑
NH
‑
SO2NH2、
‑‑‑
NH(CO)NH
‑
(CH2)
m
‑
NH
‑
S(NH)ONH2、
‑‑‑
NH(CO)NH
‑
(CH2)
m
‑
NH
‑
S(NCN)ONH2、
‑‑‑
NH(CO)NH
‑
(CH2)
m
‑
NH
‑
SO2CH3、
‑‑‑
NH(CO)NH
‑
(CH2)
m
‑
NH
‑
S(NH)OCH3、
‑‑‑
NH(CO)NH
‑
(CH2)
m
‑
NH
‑
S(NCN)OCH3、
‑‑‑
NH(CO)NH
‑
(CH2)
m
‑
SO2CH3、
‑‑‑
NH(CO)NH
‑
(CH2)
m
‑
S(NH)OCH3、
‑‑‑
NH(CO)NH
‑
(CH2)
m
‑
S(NCN)OCH3、
‑‑‑
NH(CO)NH
‑
(CH2)
n
‑
SO2NH2、
‑‑‑
NH(CO)NH
‑
(CH2)
m
‑
S(NH)ONH2、
‑‑‑
NH(CO)NH
‑
(CH2)
m
‑
S(NCN)ONH2、其中，m＝2、3、4、或5。7.根据权利要求6的含双硫键化合物及其立体异构体或其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IC1)所示：式中R1选自R2选自甲基、氟、氯、溴、氰基,R3选自2
‑
氰基吡啶
‑4‑
亚甲基、5
‑
氰基吡啶
‑3‑
亚甲基、5
‑
甲磺酰吡啶
‑3‑
亚甲基、5
‑
氨甲酰基吡啶
‑3‑
亚甲基,R4选自氢、甲基、氟、氯、溴,R6选自氢、甲基、乙基、异丙基；Y选自碳、氧、NH。8.根据权利要求1
‑
7任一项的含双硫键化合物及其立体异构体或其可药用盐，所述的化合物选自：化合物1：(S,Z)
‑1‑
(4
‑
氨基
‑
1，2，5
‑
噁二唑
‑3‑
基)
‑1‑
(3
‑
溴
‑4‑
氟苯胺基)
‑
16
‑
(4
‑
((2
‑
溴
‑
(1，1
’‑
联苯基)
‑3‑
基)甲氧基)
‑5‑
氯
‑2‑
(2
‑
氰基吡啶
‑4‑
基甲氧基)苄胺基)
‑
4，13
‑
二氧代
‑
3，14
‑
二氧
‑
8，9
‑
二硫
‑
2，5，12
‑
三氮十七
‑1‑
烯
‑
17
‑
酸乙酯化合物2：(S,Z)
‑1‑
(4
‑
氨基
‑
1，2，5
‑
噁二唑
‑3‑
基)
‑1‑
(3
‑
溴
‑4‑
氟苯胺基)
‑
16
‑
(4
‑
((2
‑
氯
‑
(1，1
’‑
联苯基)
‑3‑
基)甲氧基)
‑5‑
氯
‑2‑
(5
‑
氰基吡啶
‑3‑
基甲氧基)苄胺基)
‑
4，13
‑
二氧代
‑
3，14
‑
二氧
‑
8，9
‑
二硫
‑
2，5，12
‑
三氮十七
‑1‑
烯
‑
17
‑
酸乙酯化合物3：(S,Z)
‑1‑
(4
‑
氨基
‑
1，2，5
‑
噁二唑
‑3‑
基)
‑1‑
(3
‑
溴
‑4‑
氟苯胺基)
‑
16
‑
(4
‑
((2
‑
氯
‑
(1，1
’‑
联苯基)
‑3‑
基)甲氧基)
‑5‑
氯
‑2‑
(5
‑
氰基吡啶
‑3‑
基甲氧基)苄胺基)
‑
4，13
‑
二氧代
‑
3，14
‑
二氧
‑
8，9
‑
二硫
‑
2，5，12
‑
三氮十七
‑1‑
烯
‑
17
‑
酸化合物4：(S,R,Z)
‑1‑
(4
‑
氨基
‑
1，2，5
‑
噁二唑
‑3‑
基)
‑1‑
(3
‑
溴
‑4‑
氟苯胺基)
‑
15
‑
甲基
‑
16
‑
(4
‑
((2
‑
溴
‑
(1，1
’‑
联苯基)
‑3‑
基)甲氧基)
‑5‑
氯
‑2‑
(2
‑
氰基吡啶
‑4‑
基甲氧基)苄胺基)
‑
4，13
‑
二氧代
‑
3，14
‑
二氧
‑
8，9
‑
二硫
‑
2，5，12
‑
三氮十七
‑1‑
烯
‑
17
‑
酸乙酯
化合物5：(S,R,Z)
‑1‑
(4
‑
氨基
‑
1，2，5
‑
噁二唑
‑3‑
基)
‑1‑
(3
‑
溴
‑4‑
氟苯胺基)
‑
15
‑
甲基
‑
16
‑
(4
‑
((2
‑
溴
‑
(1，1
’‑
联苯基)
‑3‑
基)甲氧基)
‑5‑
氯
‑2‑
(5
‑
氰基吡啶
‑3‑
基甲氧基)苄胺基)
‑
4，13
‑
二氧代
‑
3，14
‑
二氧
‑
8，9
‑
二硫
‑
2，5，12
‑
三氮十七
‑1‑
烯
‑
17
‑
酸乙酯化合物6：(S,R,Z)
‑1‑
(4
‑
氨基
‑
1，2，5
‑
噁二唑
‑3‑
基)
‑1‑
(3
‑
溴
‑4‑
氟苯胺基)
‑
15
‑
甲基
‑
16
...
【专利技术属性】
技术研发人员：冯志强，陈晓光，周川，王雨辰，刘翌晨，张智慧，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：
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