抗TIGIT抗体及其用途制造技术

本发明专利技术提供了抗TIGIT抗体及其片段。这些抗体及其片段特异性结合TIGIT蛋白。还提供了使用这些抗体或其片段治疗和诊断疾病诸如癌症和病毒感染的方法。症和病毒感染的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗TIGIT抗体及其用途

技术介绍

[0001]具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)蛋白是免疫球蛋白的PVR(脊髓灰质炎病毒受体)家族的成员。它在包括滤泡B辅助性T细胞(TFH)在内的几类T细胞上表达。TIGIT已显示以高亲和力结合PVR，并且该结合被认为有助于TFH和树突状细胞之间的相互作用，以调节T细胞依赖性B细胞应答。
[0002]TIGIT是免疫球蛋白超家族的成员，在胞质尾中具有基于免疫受体酪氨酸的抑制基序(ITIM)，并且在活化的T细胞和自然杀伤(NK)细胞的亚群上表达。已知TIGIT与CD155(也称为PVR和necl
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5)、CD112(也称为PVRL2和nectin
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2)和可能的CD113(也称为PVRL3和nectin
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3)相互作用。据报道，TIGIT与在抗原呈递细胞上表达的高亲和力配体CD155的结合会抑制T细胞和NK细胞的功能。据报道，TIGIT还通过调节树突状细胞的细胞因子产量来间接抑制T细胞。
[0003]肿瘤构成高度抑制性微环境，其中浸润T细胞被耗竭，并且NK细胞被检查点分子诸如PD
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1和TIGIT沉默以逃避免疫应答。据报道，TIGIT在CD8+T细胞上的高水平表达与AML受试者的不良临床结果相关。据报道，来自AML受试者的耗竭TIGIT+CD8+T细胞的功能缺陷通过siRNA介导的TIGIT表达的敲低而逆转。还有报道称，在血液中的HIV感染和淋巴组织中的SIV感染期间，效应CD8+T细胞表现出更高水平的TIGIT。
[0004]TIGIT还参与病毒感染。在人免疫缺陷病毒(HIV)感染期间，表达TIGIT的CD8+T细胞已显示在不同群体的HIV感染个体中扩增并与HIV疾病进展的临床标志物相关。即使在那些检测不到病毒载量的HIV感染个体中，升高的TIGIT水平仍然持续，并且大部分HIV特异性CD8+T细胞同时表达TIGIT和另一种阴性检查点受体即程序性死亡蛋白1(PD
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1)两者，并保留了耗竭T细胞的几个特征。用靶向单克隆抗体阻断这些途径可恢复HIV特异性CD8+T细胞应答。该途径可在“休克和杀伤”HIV治疗方法期间被潜在地靶向以增强对HIV感染细胞的杀伤。

技术实现思路

[0005]本公开提供了对人TIGIT蛋白具有特异性的抗体和抗原结合片段，其可用于治疗各种癌症和其他疾病诸如病毒感染。
[0006]本公开的一个实施方案提供了抗体或其片段，其中该抗体或其片段对具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)蛋白具有特异性，并且包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，该重链可变区包含含有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的VH CDR1、含有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的VH CDR2和含有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的VH CDR3，该轻链可变区包含含有SEQ ID NO:4的氨基酸序列的VL CDR1、含有SEQ ID NO:5的氨基酸序列的VL CDR2和含有SEQ ID NO:6的氨基酸序列的VL CDR3。
[0007]在一些实施方案中，VH包含选自SEQ ID NO:9
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14的氨基酸序列，并且VL包含选自SEQ ID NO:15
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18的氨基酸序列。在一些实施方案中，VH包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列，并且VL包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列。在一些实施方案中，VH包含SEQ ID NO:10的氨基
酸序列，并且VL包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列。
[0008]在一些实施方案中，抗体或其片段具有抗体依赖性细胞毒性(ADCC)能力。
[0009]还提供了方法。在一个实施方案中，提供了治疗有需要的患者的癌症的方法，该方法包括向该患者施用本公开的抗体或其片段。在一些实施方案中，癌症选自膀胱癌、乳腺癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、食管癌、头颈癌、肾癌、白血病、肝癌、肺癌、淋巴瘤、黑色素瘤、胰腺癌、前列腺癌和甲状腺癌。在一些实施方案中，治疗方法或用途还包括第二药剂，诸如免疫检查点抑制剂(例如，对PD
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1、PD
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L1、CTLA
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4、LAG
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3、CD28、CD122、4
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1BB或BTLA具有特异性的抗体或抗原结合片段)。
[0010]在另一个实施方案中，提供了治疗或抑制有需要的患者的感染的方法，该方法包括向该患者施用本公开的抗体或其片段。在一些实施方案中，感染是病毒、细菌、真菌或寄生虫感染。在一些实施方案中，感染是HIV感染。
[0011]更进一步，一个实施方案提供了治疗有需要的患者的癌症的方法，包括：(a)用本公开的抗体或其片段体外处理T细胞；以及(b)向该患者施用经过处理的T细胞。在一些实施方案中，该方法还包括，在步骤(a)之前，从个体分离该T细胞。在一些实施方案中，T细胞是肿瘤浸润性T淋巴细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞或它们的组合。
[0012]在一个实施方案中，还提供了检测样本中TIGIT的表达的方法，该方法包括使样本与本公开的抗体或其片段在使抗体或其片段结合TIGIT的条件下接触，以及检测指示样本中TIGIT的表达的结合。
[0013]在一个实施方案中，还进一步提供了鉴定适合用抗TIGIT疗法治疗的患者的方法，包括从癌症患者中分离细胞，并用本公开的抗体或其片段检测TIGIT蛋白的存在。
附图说明
[0014]图1示出了对于抗体76D12B10，与人TIGIT蛋白结合的Elisa EC
50
。
[0015]图2示出了76D12B10抗体可以高亲和力结合食蟹猴TIGIT，但是不能结合大鼠或小鼠TIGIT。
[0016]图3示出了76D12B10与重组TIGIT的结合动力学。
[0017]图4示出了所有测试的人源化抗体与嵌合抗体相比，对人TIGIT具有相当的结合功效。
[0018]图5示出了Hu02抗体和Hu06抗体与嵌合抗体相比，对人TIGIT具有相当的结合功效。
[0019]图6示出了Hu02抗体和Hu06抗体与重组TIGIT的结合动力学。
[0020]图7示出了Hu02抗体和Hu06抗体可剂量依赖性地阻断TIGIT和CD155的相互作用。
[0021]图8示出了Hu02抗体和Hu06抗体通过基于细胞的功能测定剂量依赖性地抑制CD155与其受体TIGIT的结合。
[0022]图9示出了在MC38同源小鼠模型体内，Hu02抗体比替瑞利尤单抗(Tiragolumab)具有更高的功效。
[0023]图10示出了LP010
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02与替瑞利尤单抗相比，对人TIGIT蛋白具有相当的结合功效。
[0024]图11示出了LP010
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02和替瑞利尤单抗抗体可有效抑制人TIGIT蛋白与人CD155的结合。本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种抗体或其片段，其中所述抗体或其片段对具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)蛋白具有特异性，并且包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，所述重链可变区包含含有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的VH CDR1、含有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的VH CDR2和含有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的VH CDR3，所述轻链可变区包含含有SEQ ID NO:4的氨基酸序列的VL CDR1、含有SEQ ID NO:5的氨基酸序列的VL CDR2和含有SEQ ID NO:6的氨基酸序列的VL CDR3。2.根据权利要求1所述的抗体或其片段，所述抗体或其片段还包含Fc片段。3.根据权利要求2所述的抗体或其片段，其中所述Fc片段是人IgG1 Fc片段。4.根据前述权利要求中任一项所述的抗体或其片段，所述抗体或其片段是人源化的。5.根据前述权利要求中任一项所述的抗体或其片段，其中所述VH包含选自SEQ ID NO:9
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14的氨基酸序列，并且所述VL包含选自SEQ ID NO:15
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18的氨基酸序列。6.根据权利要求5所述的抗体或其片段，其中所述VH包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列，并且所述VL包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列。7.根据权利要求5所述的抗体或其片段，其中所述VH包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列，并且所述VL包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列。8.根据前述权利要求中任一项所述的抗体或其片段，所述抗体或其片段具有抗体依赖性细胞毒性(ADCC)能力。9.一种双特异性抗体，所述双特异性抗体包含根据权利要求1至8中任一项所述的片段和具有第二特异性的第二抗原结合片段。10.根据权利要求9所述的双特异性抗体，其中所述第二特异性针对免疫细胞或肿瘤抗原上的分子。11.根据权利要求9所述的双特异性抗体，其中所述第二特异性针对选自CD33、CD47、CD73、Her2、EGFR、CEA VEGF、CD155、CD112、CD113、PVRL3、PVRIG、CD3、CTLA
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4、GITR、4
‑
1BB、PD
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L1、PD
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1、LAG
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3、CD28、CD122、TIM3、OX
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40、OX40L、CD40、CD40L、LIGHT、ICOS、ICOSL、GITR、GITRL、CD27、VISTA、B7H3、B7H4、HEVM、BTLA、KIR以及它们的组合的分子。12.根据权利要求9至11中任一项所述的双特异性抗体，其中所述片段和所述第二抗原结合片段各自独立地选自...

【专利技术属性】
技术研发人员：巩文词，钭一伟，
申请(专利权)人：乐普生物科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：