【技术实现步骤摘要】
作为PRMT5抑制剂的取代三环类化合物及其应用
[0001]本专利技术属于医药化学领域,具体涉及作为PRMT5抑制剂的取代三环类化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药,它们的制备方法以及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物或组合物用于治疗PRMT5介导的疾病的用途。
技术介绍
[0002]DNA的修饰在触发细胞生长和发育的不同阶段的基因表达程序中起着核心作用,其中精氨酸甲基化在细胞进程中担任重要角色,包括信号传导,转录,RNA加工,DNA重组和修复。蛋白精氨酸甲基转移酶(PRMTs)通过将甲基从S-腺苷甲硫氨酸(SAM)转移到精氨酸的胍氮来催化特定精氨酸残基的甲基化,根据催化精氨酸甲基化方式的不同可将PRMTs分为三类:I型(PRMT 1,2,3,4,6和8)催化单甲基化和不对称二甲基化,II型(PRMT5和PRMT9)催化单甲基化和对称二甲基化,而III型(PRMT7)仅进行单甲基化。
[0003]其中,PRMT5与甲基转移酶复合体蛋白50(MEP50)特异性结合,可以对称甲基化组蛋白H3和H4,并调节特定靶基因组的转录。PRMT5催化的组蛋白H3精氨酸8(R8)和H4R3对称二甲基化已显示抑制几种肿瘤抑制基因的表达,例如抑癌基因7(ST7),视网膜母细胞瘤(RB)肿瘤抑制基因家族和受体O型蛋白质酪氨酸磷酸酶(PTPROt)。
[0004]除了甲基化组蛋白的能力外,PRMT5还能够甲基化几种重要的转录因子,使其在细胞调节的过程发挥重要作用。PRMT5可以甲基化p53并改变其DNA ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种通式(A)所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药,其中,Cy选自杂环基,所述杂环基可被一个或多个选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、烷基磺酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、双烷基氨基、烯基、炔基、卤代烷基酰基、羟基烷基酰基、环烷基酰基、杂环基酰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和氧代基团的基团取代。2.根据权利要求1所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药,其中通式(A)具有以下通式(I)的结构,其中,X选自O、S、C(R1)(R2)和N(R3),其中R1、R2、R3各自独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、双烷基氨基和环烷基,且R1和R2与它们所结合的碳原子一起形成杂环基,其中所述的杂环基任选被一个或多个选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、双烷基氨基和环烷基的基团取代;m为1、2、3或4;和n为0、1、2、3或4。3.根据权利要求2所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药,其中R1、R2、R3各自独立地选自氢、卤素、羟基、C
1-6
烷基、卤代C
1-6
烷基、羟基C
1-6
烷基、C
1-6
烷氧基、卤代C
1-6
烷氧基、羟基C
1-6
烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单C
1-6
烷基氨基、C
1-6
烷基酰基氨基、C
1-6
烷基酰基、氨基酰基、C
1-6
烷基氨基酰基、双C
1-6
烷基氨基和C
3-12
环烷基。4.根据权利要求2-3之任一项所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、...
【专利技术属性】
技术研发人员:王勇,赵立文,全旭,郑国闯,孙韡,杨婷婷,詹康宁,施旗旗,
申请(专利权)人:南京圣和药业股份有限公司,
类型:发明
国别省市:
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