一种帕利哌酮的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种帕利哌酮的制备方法，包括如下步骤：帕利哌酮粗品在乙醇溶液中加热溶解，经冷却、析晶、过滤、洗涤、干燥得到精制品。干燥得到精制品。

【技术实现步骤摘要】
一种帕利哌酮的制备方法


[0001]本专利技术涉及医药化学领域，具体涉及帕利哌酮的制备方法。

技术介绍

[0002]帕利哌酮，(
±
)
‑3‑
[2
‑
[4
‑
(6
‑
氟
‑
1,2
‑
苯并异噁唑
‑3‑
基)
‑1‑
哌啶基]乙基]‑
6,7,8,9
‑
四氢
‑9‑
羟基
‑2‑
甲基
‑
4H
‑
吡啶并[1,2
‑
a]嘧啶
‑4‑
酮，英文名Paliperidone，是由强生公司开发，并于2009年在中国上市，该药的剂型利用了口服渗透术，为一种中枢多巴胺2型(D2)和5
‑
羟色胺2型(5HT
2A
)受体拮抗剂，用于治疗精神分裂症，商品名为芮达。
[0003]帕利哌酮的结构式如下：
[0004][0005]杂质1、杂质2和杂质3在帕利哌酮成品中很难除去，严重影响帕利哌酮成品的纯度和收率。帕利哌酮中的主要杂质结构如下：
[0006][0007]WO2010003703公开了一种从帕利哌酮中移除式(7.2)化合物，即本申请的杂质1的移除方法。WO2010003703所述方法通过使用NaBH4等还原剂来移除9
‑
酮杂质，其纯化过程还需要经过化学还原反应，引入了NaBH4等还原剂、NH3和NaOH等有机碱和无机碱，导致后处理过程繁琐，纯化收率较低等。式(7.2)化合物的结构式如下：
[0008][0009]为了解决上述技术问题，本申请提供了一种可以不加还原剂就可以除去帕利哌酮杂质1的方法，所述方法不仅可以有效除去帕利哌酮杂质1，还可以有效除去帕利哌酮杂质2
和帕利哌酮杂质3。

技术实现思路

[0010]本专利技术所要解决的技术问题是提供一种高收率、高纯度的帕利哌酮制备方法，在不使用还原剂的情况下，可以有效地除去帕利哌酮杂质1、帕利哌酮杂质2和帕利哌酮杂质3中的一种或多种。
[0011]本专利技术包括将帕利哌酮粗品在乙醇溶液中加热溶解，经冷却、析晶、过滤、洗涤、干燥得到精制品，具体包括以下步骤：
[0012](1)在氮气保护下，将帕利哌酮粗品在乙醇溶液中加热溶解；
[0013](2)冷却和析晶；
[0014](3)过滤和洗涤步骤(2)所得晶体；
[0015](4)干燥步骤(3)所得产物。
[0016]所述帕利哌酮粗品中含有帕利哌酮杂质1、帕利哌酮杂质2和帕利哌酮杂质3中的一种或多种，且每种杂质的最大含量不超过0.5％。
[0017][0018][0019]所述帕利哌酮粗品与乙醇溶液的质量体积比为1：20～50，优选1：20～40。
[0020]所述步骤(1)中乙醇溶液为乙醇和水的混合溶液，其中乙醇的体积浓度为40％～80％，，优选50～80％。
[0021]所述步骤(2)中冷却温度为
‑
15～0℃，其中析晶为缓慢析晶，析晶时间为8～20小时，优选10～20小时。
[0022]所述步骤(3)中的洗涤溶液为冷乙醇，所述冷乙醇为温度在
‑
15～0℃，乙醇体积浓度在95％以上的乙醇水溶液。
[0023]所述步骤(4)中的干燥条件为真空干燥，干燥温度为40
‑
60℃，干燥时间为6～10小时，优选8～10小时。
[0024]通过上述制备方法，帕利哌酮精品中帕利哌酮杂质1、帕利哌酮杂质2和帕利哌酮杂质3的总杂质含量不大于0.1％，其中帕利哌酮杂质2含量不大于0.05％，帕利哌酮杂质3含量不大于0.02％。
具体实施方式
[0025]为了进一步说明本专利技术，下面将结合具体实施例对本专利技术进行具体阐述，但本发
明的保护范围并非限定于具体实施例。
[0026]实施例1：
[0027]在氮气保护下，将5g(
±
)
‑3‑
[2
‑
[4
‑
(6
‑
氟
‑
1,2
‑
苯并异噁唑
‑3‑
基)
‑1‑
哌啶基]乙基]‑
6,7,8,9
‑
四氢
‑9‑
羟基
‑2‑
甲基
‑
4H
‑
吡啶并[1,2
‑
a]嘧啶
‑4‑
酮粗品(含0.41％杂质1、0.25％杂质2和0.19％杂质3)加入到100ml 50％乙醇中，加热至溶清，降温至0℃，保温析晶10h，过滤，滤饼用冷乙醇洗涤，50℃真空干燥8h得4.58g固体(含0.06％杂质1、0.03％杂质2和0.01％杂质3)。
[0028]实施例2：
[0029]在氮气保护下，将5g(
±
)
‑3‑
[2
‑
[4
‑
(6
‑
氟
‑
1,2
‑
苯并异噁唑
‑3‑
基)
‑1‑
哌啶基]乙基]‑
6,7,8,9
‑
四氢
‑9‑
羟基
‑2‑
甲基
‑
4H
‑
吡啶并[1,2
‑
a]嘧啶
‑4‑
酮粗品(含0.41％杂质1、0.25％杂质2和0.19％杂质3)加入到150ml 60％乙醇中，加热至溶清，降温至0℃，保温析晶10h，过滤，滤饼用冷乙醇洗涤，50℃真空干燥8h得4.56g固体(含0.02％杂质1、0.03％杂质2和0.01％杂质3)。
[0030]实施例3：
[0031]在氮气保护下，将5g(
±
)
‑3‑
[2
‑
[4
‑
(6
‑
氟
‑
1,2
‑
苯并异噁唑
‑3‑
基)
‑1‑
哌啶基]乙基]‑
6,7,8,9
‑
四氢
‑9‑
羟基
‑2‑
甲基
‑
4H
‑
吡啶并[1,2
‑
a]嘧啶
‑4‑
酮粗品(含0.41％杂质1、0.25％杂质2和0.19％杂质3)加入到200ml 80％乙醇中，加热至溶清，降温至0℃，保温析晶10h，过滤，滤饼用冷乙醇洗涤，50℃真空干燥8h得4.53g固体(含0.05％杂质1、0.01％杂质2和0.01％杂质3)。
本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种帕利哌酮的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)在氮气保护下，将帕利哌酮粗品在乙醇溶液中加热溶解；(2)冷却和析晶；(3)过滤和洗涤步骤(2)所得晶体；(4)干燥步骤(3)所得产物。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的乙醇溶液为乙醇和水的混合溶液，其中乙醇的体积浓度为40％～80％，优选50～80％。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的析晶为缓慢析晶，析晶时间为8～20小时，优选10～20小时。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述的洗涤，其所用...

【专利技术属性】
技术研发人员：吉凤成，邹国勇，杨勇，陈安丰，余俊，
申请(专利权)人：江苏豪森药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：