一种降解BTK蛋白的化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供一种降解BTK蛋白的化合物及其制备方法和应用，所述的降解BTK蛋白的化合物，具有通式Ⅰ所示的结构；本发明专利技术还涉及含有式I结构化合物的药物组合物。活性筛选实验显示本发明专利技术化合物可以有效降解BTK蛋白，对B细胞淋巴瘤细胞具有一定的生长抑制作用，因此本发明专利技术还提供上述化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。供上述化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。供上述化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】
一种降解BTK蛋白的化合物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及有机化合物合成及医药应用领域，尤其涉及降解BTK蛋白的化合物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]B细胞淋巴瘤是一种临床治愈性和预后性均较差的非霍奇金淋巴瘤(Non
‑
Hodgkin lymphoma，NHL)，部分恶性B细胞淋巴瘤存在不可治愈性(参见Armitage,J.O.；Gascoyne,R.D.；Lunning,M.A.；Cavalli,F.,Non
‑
Hodgkin lymphoma.Lancet 2017,390(10091),298
‑
310.)。B细胞受体(B cell receptor，BCR)信号通路是B细胞生长存活的特异性通路，其异常表达和过度活化是B细胞淋巴瘤发生的关键因素。BTK(Bruton
’
s tyrosine kinase)在BCR信号通路中起重要作用，能够激活下游信号级联中的PI3K、NF
‑
κB等多个通路，促进B细胞存活、增殖和分化。依鲁替尼(Ibrutinib，IBN)是2013年上市的第一个不可逆共价BTK抑制剂，虽然临床取得不错的疗效，但易产生耐药性和副作用(参见Liang,C.；Tian,D.；Ren,X.；Ding,S.；Jia,M.；Xin,M.；Thareja,S.,The development of Bruton's tyrosine kinase(BTK)inhibitors from 2012to 2017:A mini
‑
review.Eur.J.Med.Chem.2018,151,315
‑
326.)。泛素
‑
蛋白酶体系统(ubiquitin
‑
proteasome system，UPS)是真核生物体内降解泛素化蛋白的主要途径，蛋白降解靶向嵌合体技术是近年来迅速发展的新兴技术，通过UPS将目标蛋白泛素化，进而被蛋白酶体识别降解，具有克服耐药性、提高选择性及催化降解靶蛋白等优势(参见Li,X.；Song,Y.,Proteolysis
‑
targeting chimera(PROTACs)for targeted protein degradation and cancer therapy.J Hematol Oncol 2020,13(1),50.)，可以为B细胞淋巴瘤的治疗提供新的策略。

技术实现思路

[0003]本专利技术的目的是提供一种降解BTK蛋白的化合物及其制备方法和应用，所述降解BTK蛋白的化合物能有效降解淋巴瘤细胞的BTK蛋白，抑制肿瘤细胞的增殖。具体地，本专利技术的技术方案如下所述：
[0004]在本专利技术的第一方面，提供了一种降解BTK蛋白的化合物，结构如通式Ⅰ所示：
[0005][0006]其中，X选自亚甲基、吡咯烷基、苄基、哌啶基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基或噁二唑基；
m选自1～4；n选自1～5。
[0007]根据本专利技术优选的，X为哌啶基时，哌啶基为哌啶基的碳连接端与吡唑的氮连接端相连；X为吡咯烷基时，吡咯烷基为吡咯烷基的碳连接端与吡唑的氮连接端相连；m选自1、2、3、4；n选自1、3、4、5。
[0008]根据本专利技术进一步优选的，本专利技术所述一种降解BTK蛋白的化合物具有以下结构：
[0009]2‑
(4
‑
(3
‑
(4
‑
氨基
‑3‑
(4
‑
苯氧基苯基)
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑1‑
基)丙酰基)哌嗪
‑1‑
基)
‑
N
‑
(2
‑
(2,6
‑
二氧杂哌啶
‑3‑
基)
‑
1,3
‑
二氧异吲哚
‑4‑
基)乙酰胺(
Ⅰ‑
1)；
[0010]4‑
(4
‑
(3
‑
(4
‑
氨基
‑3‑
(4
‑
苯氧基苯基)
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑1‑
基)丙酰基)哌嗪
‑1‑
基)
‑
N
‑
(2
‑
(2,6
‑
二氧杂哌啶
‑3‑
基)
‑
1,3
‑
二氧异吲哚
‑4‑
基)丁酰胺(
Ⅰ‑
2)；
[0011]5‑
(4
‑
(3
‑
(4
‑
氨基
‑3‑
(4
‑
苯氧基苯基)
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑1‑
基)丙酰基)哌嗪
‑1‑
基)
‑
N
‑
(2
‑
(2,6
‑
二氧杂哌啶
‑3‑
基)
‑
1,3
‑
二氧异吲哚
‑4‑
基)戊酰胺(
Ⅰ‑
3)；
[0012]6‑
(4
‑
(3
‑
(4
‑
氨基
‑3‑
(4
‑
苯氧基苯基)
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑1‑
基)丙酰基)哌嗪
‑1‑
基)
‑
N
‑
(2
‑
(2,6
‑
二氧杂哌啶
‑3‑
基)
‑
1,3
‑
二氧异吲哚
‑4‑
基)己酰胺(
Ⅰ‑
4)；
[0013]2‑
(4
‑
(4
‑
(4
‑
氨基
‑3‑
(4
‑
苯氧基苯基)
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑1‑
基)丁酰基)哌嗪
‑1‑
基)
‑
N
‑
(2
‑
(2,6
‑
二氧杂哌啶
‑3‑
基)
‑
1,3
‑
二氧异吲哚
‑4‑
基)乙酰胺(本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种降解BTK蛋白的化合物，其特征在于，结构如通式Ⅰ所示：其中，X选自亚甲基、吡咯烷基、苄基、哌啶基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基或噁二唑基；m选自1～4；n选自1～5。2.根据权利要求1所述的一种降解BTK蛋白的化合物，其特征在于，X为哌啶基时，哌啶基为哌啶基的碳连接端与吡唑的氮连接端相连；X为吡咯烷基时，吡咯烷基为吡咯烷基的碳连接端与吡唑的氮连接端相连；m选自1、2、3、4；n选自1、3、4、5。3.根据权利要求1～2中任一项所述的一种降解BTK蛋白的化合物，其特征在于，选自下列化合物：2
‑
(4
‑
(3
‑
(4
‑
氨基
‑3‑
(4
‑
苯氧基苯基)
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑1‑
基)丙酰基)哌嗪
‑1‑
基)
‑
N
‑
(2
‑
(2,6
‑
二氧杂哌啶
‑3‑
基)
‑
1,3
‑
二氧异吲哚
‑4‑
基)乙酰胺(
Ⅰ‑
1)；4
‑
(4
‑
(3
‑
(4
‑
氨基
‑3‑
(4
‑
苯氧基苯基)
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑1‑
基)丙酰基)哌嗪
‑1‑
基)
‑
N
‑
(2
‑
(2,6
‑
二氧杂哌啶
‑3‑
基)
‑
1,3
‑
二氧异吲哚
‑4‑
基)丁酰胺(
Ⅰ‑
2)；5
‑
(4
‑
(3
‑
(4
‑
氨基
‑3‑
(4
‑
苯氧基苯基)
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑1‑
基)丙酰基)哌嗪
‑1‑
基)
‑
N
‑
(2
‑
(2,6
‑
二氧杂哌啶
‑3‑
基)
‑
1,3
‑
二氧异吲哚
‑4‑
基)戊酰胺(
Ⅰ‑
3)；6
‑
(4
‑
(3
‑
(4
‑
氨基
‑3‑
(4
‑
苯氧基苯基)
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑1‑
基)丙酰基)哌嗪
‑1‑
基)
‑
N
‑
(2
‑
(2,6
‑
二氧杂哌啶
‑3‑
基)
‑
1,3
‑
二氧异吲哚
‑4‑
基)己酰胺(
Ⅰ‑
4)；2
‑
(4
‑
(4
‑
(4
‑
氨基
‑3‑
(4
‑
苯氧基苯基)
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑1‑
基)丁酰基)哌嗪
‑1‑
基)
‑
N
‑
(2
‑
(2,6
‑
二氧杂哌啶
‑3‑
基)
‑
1,3
‑
二氧异吲哚
‑4‑
基)乙酰胺(
Ⅰ‑
5)；4
‑
(4
‑
(4
‑
(4
‑
氨基
‑3‑
(4
‑
苯氧基苯基)
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑1‑
基)丁酰基)哌嗪
‑1‑
基)
‑
N
‑
(2
‑
(2,6
‑
二氧杂哌啶
‑3‑
基)
‑
1,3
‑
二氧异吲哚
‑4‑
基)丁酰胺(
Ⅰ‑
6)；5
‑
(4
‑
(4
‑
(4
‑
氨基
‑3‑
(4
‑
苯氧基苯基)
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑1‑
基)丁酰基)哌嗪
‑1‑
基)
‑
N
‑
(2
‑
(2,6
‑
二氧杂哌啶
‑3‑
基)
‑
1,3
‑
二氧异吲哚
‑4‑
基)戊酰胺(
Ⅰ‑
7)；6
‑
(4
‑
(4
‑
(4
‑
氨基
‑3‑
(4
‑
苯氧基苯基)
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑1‑
基)丁酰基)哌嗪
‑1‑
基)
‑
N
‑
(2
‑
(2,6
‑
二氧杂哌啶
‑3‑
基)
‑
1,3
‑
二氧异吲哚
‑4‑
基)己酰胺(
Ⅰ‑
8)；2
‑
(4
‑
(5
‑
(4
‑
氨基
‑3‑
(4
‑
苯氧基苯基)
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑1‑
基)戊酰基)哌嗪
‑1‑
基)
‑
N
‑
(2
‑
(2,6
‑
二氧杂哌啶
‑3‑
基)
‑
1,3
‑
二氧异吲哚
‑4‑
基)乙酰胺(
Ⅰ‑
9)；4
‑
(4
‑
(5
‑
(4
‑
氨基
‑3‑
(4
‑
苯氧基苯基)
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑1‑
基)戊酰基)哌嗪
‑1‑
基)
‑
N
‑
(2
‑
(2,6
‑
二氧杂哌啶
‑3‑
基)
‑
1,3
‑
二氧异吲哚
‑4‑
基)丁酰胺(
Ⅰ‑
10)；5
‑
(4
‑
(5
‑
(4
‑
氨基
‑3‑
(4
‑
苯氧基苯基)
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑1‑
基)戊酰基)哌嗪
‑1‑
基)
‑
N
‑
(2
‑
(2,6
‑
二氧杂哌啶
‑3‑
基)
‑
1,3
‑
二氧异吲哚
‑4‑
基)戊酰胺(
Ⅰ‑
11)；
6
‑
(4
‑
(5
‑
(4
‑
氨基
‑3‑
(4
‑
苯氧基苯基)
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑1‑
基)戊酰基)哌嗪
‑1‑
基)
‑
N
‑
(2
‑
(2,6
‑
二氧杂哌啶
‑3‑
基)
‑
1,3
‑
二氧异吲哚
‑4‑
基)己酰胺(
Ⅰ‑
12)；2
‑
(4
‑
(6
‑
(4
‑
氨基
‑3‑
(4
‑
苯氧基苯基)
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑1‑
基)己酰基)哌嗪
‑1‑
基)
‑
N
‑
(2
‑
(2,6
‑
二氧杂哌啶
‑3‑
基)
‑
1,3
‑
二氧异吲哚
‑4‑
基)乙酰胺(
Ⅰ‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵桂森，张会来，陈鑫，王先火，俞尚哲，费越，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：