一种核苷类化合物或其中间体的制备方法和核苷类化合物的中间体技术

本发明专利技术提供一种核苷类化合物或其中间体的制备方法和核苷类化合物的中间体，属于药物领域。所述制备方法具有产物产率高，操作简单，反应所需时间短，成本低，可工业化生产等优点。所述核苷类化合物的中间体可用于所述核苷类化合物的制备。化合物的制备。

【技术实现步骤摘要】
一种核苷类化合物或其中间体的制备方法和核苷类化合物的中间体


[0001]本专利技术属于药物领域，尤其涉及一种核苷类化合物或其中间体的制备方法和核苷类化合物的中间体。

技术介绍

[0002]瑞德西韦(Remdesivir)即是属于上述吡咯并三嗪衍生物，属于RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp)抑制剂， 可以通过抑制病毒核酸复制而达到抗病毒目的。尽管瑞德西韦有很好的临床效果，但由于其较复杂的前 药形式、合成步骤长(J.Med.Chem.2017,60,1648
‑
1661)、价格昂贵且需要静脉注射等因素，导致其应用 和可及性受到限制。
[0003]中国专利申请CN113735862A根据瑞德西韦结构，对瑞德西韦主要代谢产物GS
‑
441524进行了改构， 开发了一系列新型碳
‑
核苷类小分子药物，如ATV006和ATV014。该类化合物有效的改善了瑞德西韦的 生物利用度，优化了化合物药代动力学性质以及成药性，更重要的是，此类化合物在体内外均可有效对 目前变异毒株包括德尔塔和奥密克戎毒株的感染(Liu C.,et al.,Science Translational Medicine,2022)。
[0004]中国专利申请CN113735862A根据瑞德西韦结构，对瑞德西韦主要代谢产物GS
‑
441524进行了改构， 开发了一系列新型碳
‑
核苷类小分子药物，如ATV006和ATV014。该类化合物有效的改善了瑞德西韦的 生物利用度，优化了化合物药代动力学性质以及成药性，更重要的是，此类化合物在体内外均可有效对 目前变异毒株包括德尔塔和奥密克戎毒株的感染(Liu C.,et al.,Science Translational Medicine,2022)。
[0005]但对于ATV006和ATV014等新型碳
‑
核苷类小分子药物的合成，现有技术仍存在产率低、操作复杂 、制备时间长等问题，如中国专利申请CN113735862A中，从化合物GS
‑
441524制备得到ATV006的产 率只有44.7％，从化合物GS
‑
441524制备得到ATV014的产率只有41.8％；从化合物5开始，制备得到 ATV006或ATV014需要30.5小时。
[0006][0007][0008]SARS
‑
CoV
‑
2自发现以来二年多的时间里，不断地在传播并且发生多种突变，病毒将极有可能与人类 共生存的形式一直存在下去。为了满足后续临床研究和人类抗击SARS
‑
CoV
‑
2的需求，对ATV006和 ATV014等的规模化制备工艺进行研究具有重要意义。因此，快速开发和优化一种高效、产率高、低成本、 可工业化的ATV006和ATV014等化合物的合成路线，是目前合成和生产上述药物的重要任务。

技术实现思路

[0009]为解决上述问题，本专利技术提供以下技术方案。
[0010]第一方面，本专利技术提供一种式B所示化合物的制备方法。
[0011]一种式B所示化合物的制备方法，其包括：
[0012][0013]式A所示化合物在催化剂存在的条件下，与式F所示化合物在溶剂中发生反应，得到式B所示化合 物；
[0014]其中，R1选自取代或未取代的C1‑
C
10
烷基、取代或未取代的C3‑
C
12
环烷基、取代或未取代的芳基、 取代或未取代的杂芳基。
[0015]在一些实施例中，所述催化剂选自浓硫酸、甲磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、氢溴酸、高氯酸、浓 盐酸中的至少一种。
[0016]在一些实施例中，所述溶剂包括二氯甲烷、1,2
‑
二氯乙烷中的至少一种。
[0017]在一些实施例中，所述催化剂与式A所示化合物的投料摩尔比为0.1:1.0～2.0:1.0。在一些实施例中， 所述催化剂与式A所示化合物的投料摩尔比为0.5:1.0～2.0:1.0。在一些实施例中，所述催化剂与式A所示 化合物的投料摩尔比为0.1:1.0、0.5:1.0、1.5:1.0、2.0:1.0。在一些优选的实施例中，所述催化剂与式A所 示化合物的投料摩尔比为1.0:1.0～2.0:1.0。
[0018]在一些实施例中，所述式F所示化合物与式A所示化合物的投料摩尔比为3:1～5:1。一些实施例中， 所述式F所示化合物与式A所示化合物的投料摩尔比为3:1、3.5:1、4.0:1、4.5:1或5:1。
[0019]在一些实施例中，所述反应的反应温度为
‑
10℃～30℃。在一些实施例中，所述反应的反应温度为
‑
5℃ ～25℃。在一些实施例中，所述反应的反应温度为
‑
5℃～25℃。在一些实施例中，所述反应的反应温度为0℃ ～25℃。
[0020]在一些实施例中，所述反应的反应时间为3小时
‑
10小时。在一些实施例中，所述反应的反应时间为 4小时
‑
8小时。在一些实施例中，所述反应的反应时间为5小时
‑
7小时。
[0021]在一些实施例中，所述C1‑
C
10
烷基包括C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基、C6烷基、C7烷基、C8烷基、C9烷基或C
10
烷基。
[0022]在一些实施例中，所述C3‑
C
12
环烷基包括C3环烷基、C4环烷基、C5环烷基、C6环烷基、C7环烷基、 C8环烷基、C9环烷基、C
10
环烷基、C
11
环烷基或C
12
环烷基。
[0023]在一些实施例中，所述C1‑
C
10
烷基包括甲基、乙基、1
‑
丙基、2
‑
丙基、1
‑
丁基、2
‑
甲基
‑1‑
丙基、i
‑
丁 基、、2
‑
丁基、2
‑
甲基
‑2‑
丙基、1
‑
戊基、2
‑
戊基、3
‑
戊基、2
‑
甲基
‑2‑
丁基、3
‑
甲
‑2‑
丁基、3
‑
甲基
‑1‑
丁基、2
‑ꢀ
甲基
‑1‑
丁基、1
‑
己基、2
‑
己基、3
‑
己基、2
‑
甲基
‑2‑
戊基、3
‑
甲基
‑2‑
戊基、4
‑
甲基
‑2‑
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式B所示化合物的制备方法，其包括：式A所示化合物在催化剂存在的条件下，与式F所示化合物在溶剂中发生反应，得到式B所示化合物；其中，R1选自取代或未取代的C1‑
C
10
烷基、取代或未取代的C3‑
C
12
环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基。2.根据权利要求1所述的制备方法，所述催化剂选自浓硫酸、甲磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、氢溴酸、高氯酸、浓盐酸中的至少一种；和/或所述溶剂包括二氯甲烷、1,2
‑
二氯乙烷中的至少一种；和/或所述催化剂与式A所示化合物的投料摩尔比为0.1:1.0～2.0:1.0，优选1.0:1.0～2.0:1.0；和/或；和/或所述式F所示化合物与式A所示化合物的投料摩尔比为3:1～5:1；和/或所述反应的反应温度为
‑
10℃～30℃；和/或所述反应的反应时间为3小时～10小时。3.一种式C所示化合物的制备方法，其包括：式B所示化合物在溶剂中与碱发生反应，得到式C所示化合物；其中式B所示化合物根据权利要求1
‑
2任一项所述制备方法制备得到。4.一种式D所示化合物的制备方法，其包括：式A所示化合物在催化剂和式H所示化合物存在的条件下，与式F所示化合物或式G所示化合物在溶剂中发生反应，得到式D所示化合物；
其中，R1选自取代或未取代的C1‑
C
10
烷基、取代或未取代的C3‑
C
12
环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；R2选自氯、溴原子中的至少一种。5.根据权利要求4所述的制备方法，所述催化剂选自浓硫酸、甲磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、氢溴酸、高氯酸、浓盐酸中的至少一种；和/或所述溶剂包括二氯甲烷、1，2
‑
二氯乙烷中的至少一种；和/或所述催化剂与式A所示化合物的投料摩尔比为0.1:1.0～2.0:1.0，优选1.0:1.0～2.0:1.0；和/或所述式H所示化合物的投料体积与式A所示化合物的投料摩尔量之比为1ml:1mmol～2mL:1mmol；和/或所述式F所示化合物或式G所示化合物与式A所示化合物的投料摩尔比为3:1
‑
5:1；和/或所述反应的反应温度为
‑
10℃～25℃；和/或所述反应的反应时间为2小时～8小时。6.一种式C所示化合物的制备方法，其包括：式D所示化合物在溶剂中与碱发生反应，得到式C所示化合物；其中式D所示化合物根据权利要求4
‑
5任一项所述制备方法制备得到。7.根据权利要求3或6所述的制备方法，所述碱包括甲醇钠、乙醇钠、碳酸钾、碳酸钠、磷酸三钾中的至少一种；优选为碳酸钠；和/或所述溶剂包括四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种，优选为甲醇或乙醇；和/或所述反应的反应温度为0℃～30℃。8.一种式C所示化合物的制备方法，其包括在惰性气体氛围中，式A所示化合物在氧化剂和缓冲液存在的条件下，在溶剂中发生反应，得到式C所示化合物。9.根据权利要求8所述的制备方法，所述氧化剂包括2,3
‑
二氯
‑
5,6
‑
二氰基
‑
1,4
‑
苯醌(DDQ)或臭氧中的至少一种；和/或所述溶剂包括二氯甲烷，1，2
‑
二氯乙烷，甲苯中的至少一种；和/或所述反应的反应温度为40～100℃；和/或
所述缓冲液包括磷酸缓冲液、醋酸缓冲液中的至少一种；和/或所述缓冲液的pH为6～7；和/或所述缓冲液中缓冲盐的浓度为0.1mol/L～0.3mol/L和/或所述缓冲盐包括磷酸二氢钠和磷酸氢二钠中的至少一种或者醋酸钠和醋酸铵中的至少一种；和/或所述缓冲液的投料体积与式A所示化合物的投料摩尔量之比为2ml:1mmol～8ml:1mmol；和/或所述氧化剂与式A所示化合物的投料摩尔比为4:1～6:1。10.一种式D所示化合物的制备方法，其包括式C所示化合物在催化剂和缩合剂存在的条件下，在溶剂中与式H所示化合物反应，得到式D所示化合物；其中，R1选自取代或未取代的C1‑
C
10
烷基、取代或未取代的C3‑
C
12
环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基。11.根据权利要求10所述的制备方法，所述催化剂包括4
‑
二甲氨基吡啶或4
‑
吡咯烷基吡啶中的至少一种；和/或所述缩合剂包括DCC(二环己基碳二亚胺)、DIC(N,N
‑
二异丙基碳二亚胺)、EDCI(1
‑
(3
‑
二甲氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺盐酸盐)、BOP(苯并三唑
‑1‑
基氧基三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐)、PyBOP(1H
‑
苯并三唑
‑1‑
基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐)中的至少一种；优选为DCC(二环己基碳二亚胺)、DIC(N,N
‑
二异丙基碳二亚胺)；和/或所述溶剂包括乙腈、二氯甲烷、氯仿或1,2
‑
二氯乙烷中的至少一种；和/或所述反应的反应温度为
‑
5℃～40℃，优选为0℃～10℃。12.一种式E所示化合物的制备方法，其包括：式A所示化合物在催化剂和式H所示化合物存在的条件下，在溶剂中与式F所示化合物中发生反应，得到化合物E，其中，R1选自异丙基或环己基，式H所示化合物为异丁酸或环己基甲酸。13.根据权利要求12所述的制备方法，所述催化剂包括浓硫酸、甲磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、氢溴酸、高氯酸、浓盐酸中的至少一种；所述反应中所述溶剂包括二氯甲烷、1，2
‑
二氯乙烷中的至少一种；和/或
所述反应中催化剂与式A所示化合物的投料摩尔比为2.5:1.0～3.5:1.0；和/或所述反应中式F所示化合物与式A所示化合物的投料摩尔比为9:1～15:1；和/或所述反应中式H所示化合物的投料体积与式A所示化合物的投料摩尔量之比为1ml:1mmol～2ml:1mmol；和/或所述反应中的反应温度为
‑
10℃～30℃。14.一种式E所示化合物的制备方法，其包括：在惰性气体氛围中，式D所示化合物在路易斯酸存在的条件下，在二氯甲烷中发生脱苄基反应1，得到化合物E，其中，R1选自取代或未取代的C1‑
C
10
烷基、取代或未取代的C3‑
C
12
环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；或者式D所示化合物在催化剂和式H所示化合物存在的条件下，与式F所示化合物或式G所示化合物在溶剂中发生脱苄基反应2，得到式E所示化合物；其中，R1选自取代或未取代的C1‑
C
10
烷基、取代或未取代的C3‑<...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑龙生，李硕，刘新军，李官官，韩魁元，肖利侠，张静，
申请(专利权)人：深圳安泰维生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：