【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物合成领域，涉及药学技术和病毒感染疾病。具体涉及一种核苷衍生物、其前药和/或其药学上可接受的盐，及其组合物和用途。
技术介绍
1、目前全世界范围内，除了疫苗外，抗新冠病毒药物是有效的减少重症和死亡率的有效手段。专家一致认为，在感染后的五天内用抗毒药物治疗降低病毒载量，是最佳治疗窗口以及最优的治疗方案，可以避免错过治疗窗口而导致的病情加重。
2、目前国外有三款新冠药物获批：吉利德的瑞德西韦，辉瑞的帕西罗伟和默沙东的莫那匹韦。瑞德西韦目前是美国fda批准的可以用于儿童以及轻中重症均可使用的有效药物。重症情况下，上述三款药物中只有瑞德西韦被推荐使用。瑞德西韦重要的缺陷就是其注射的给药方式必须在医院进行。
3、通过申请人前期对瑞德西韦及其前体化合物gs-441524的研究(li,etal,j.med.chem.2020)，发现gs-441524在小鼠体内的活性测试中产生了优于瑞德西韦的抗病毒作用。化合物gs-441524虽然与瑞德西韦的作用机理类似，但其显示了更好的安全性。因此，申请人已申请了描述化合物gs-441524在预防、缓解和/或治疗sars-cov-2的药物的应用专利(申请号或专利号202011000517.2)。申请人后期通过对gs-441524进行药代动力学分析，发现其生物口服利用度很低，只能以注射液形式使用。寻求gs-441524的可口服的低毒性核苷衍生物或前药研究将具有重大意义。
4、申请人在瑞德西韦和gs-441524的基础上进行结构优化的升级调整，开发了一系列可以
技术实现思路
1、专利技术概述
2、本专利技术的目的是提供atv014结构的核苷衍生物或其药学上可接受的盐的用途。
3、具体的，化合物atv014或其药学可接受的盐或其结晶水合物或其溶剂化物在制备用于预防、缓解或治疗冠状病毒感染，或其同源变异病毒的复制或繁殖及其所产生的细胞病变效应的产品的用途。
4、提供一种预防、缓解或治疗由新型冠状病毒奥密克戎毒株感染引起的，或其同源变异病毒的复制或繁殖所产生的细胞病变效应的相关疾病的方法，包括步骤：给需要的对象施用安全有效量的化合物atv014或其药学上可接受的盐。
5、提供化合物atv014或其药学上可接受的盐在制备预防、缓解或治疗由新型冠状病毒奥密克戎毒株感染引起的，或其同源变异病毒的复制或繁殖所产生的细胞病变效应的相关疾病的产品的用途。
6、提供化合物atv014或其药学上可接受的盐用于预防、缓解或治疗由新型冠状病毒奥密克戎毒株感染引起的，或其同源变异病毒的复制或繁殖所产生的细胞病变效应的相关疾病的用途。
7、提供一种药物组合物，其第一活性成分为化合物atv014或其药学上可接受的盐或其结晶水合物或其溶剂化物。
8、提供一种活性成分或含所述活性成分的制剂，其活性成分为化合物atv014或其药学上可接受的盐或其结晶水合物或其溶剂化物。
9、所述化合物atv014具有如下结构式：
10、
11、专利技术详述
12、为达到上述目的之一，本专利技术采用以下技术方案：
13、本专利技术提供化合物atv014或其药学可接受的盐在制备用于缓解或治疗冠状病毒感染，或其同源变异病毒的复制或繁殖及其所产生的细胞病变效应的产品中的用途。
14、可选的，所述新型冠状病毒奥密克戎毒株，包括奥密克戎原始毒株(b.1.1.529)和奥密克戎突变株。
15、可选的，所述奥密克戎突变株包括ba.1、ba.2、ba.3、ba.4、ba.5族谱以及未来产生的奥密克戎突变株。
16、可选的，所述由奥密克戎毒株引起的感染包括发热、头痛、咳嗽、咽痛、肌肉酸痛、肺炎、急性呼吸道感染、低氧性呼吸衰竭及急性呼吸窘迫综合征、脓毒症。
17、可选的，所述化合物或其药学可接受的盐可以适用于人或动物。
18、所述动物可以包括牛科动物、马科动物、羊科动物、猪科动物、犬科动物、猫科动物、啮齿类动物、灵长类动物、鸟类动物和鱼类动物。
19、有益效果
20、相比现有技术，本专利技术具有以下技术效果：
21、(1)本专利技术所述atv014或其药学可接受的盐能有效抑制冠状病毒在细胞内的复制和/或繁殖，对sars-cov-2及其病毒变异株抗病毒活性极大的提升，其中对德尔塔株、奥密克戎株的抑制活性比瑞德西韦分别提高了17.8和103倍，均比其他测试化合物显示出更优的抗病毒效果。
22、(2)所述化合物atv014抑制奥密克戎毒株比其他变异株包括alpha、beta、delta毒株具有更好的抑制效果，atv014对奥密克戎的抑制活性，在ba.1毒株上达到了13nm，在ba.5毒株可达34nm，在xbb毒株的抗病毒活性为139nm，在eg.5.1毒株的抗病毒活性为93nm，均优于gs-441524或瑞德西韦。这表明化合物atv014可以能有效地抑制新冠病毒奥密克戎毒株在细胞内的复制和/或繁殖，且奥密克戎毒株对atv014比其他毒株或化合物更敏感。
23、(3)所述化合物atv014具有良好的药代性质，atv014在大鼠中的生物利用度高达49％。
24、(4)本专利技术所述atv014或其药学可接受的盐的结构简单、合成容易、有利于生产和分销。
25、(5)本专利技术所述制备atv014或其药学可接受的盐的方法操作简单，有利于产业化生产。
26、术语定义
27、除非另外说明，否则如本文使用的以下术语和短语意图具有以下含义：
28、“v/v”表示体积比。ec50表示半数有效浓度。
29、本专利技术中“室温”指的是环境温度，温度由大约10℃到大约40℃。在一些实施例中，“室温”指的是温度由大约20℃到大约30℃；在另一些实施例中，“室温”指的是温度由大约25℃到大约30℃；在又一些实施例中，“室温”指的是10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃等。
30、本文使用的术语“治疗”，除非另外表明，否则意指逆转、减轻该术语所适用的病症或疾患或这样的病症或疾患的一个或多个症状、抑制所述病症或疾患或其一个或多个症状的进展或防止所述病症或疾患或其一个或多个症状。如本文使用的术语“治疗”是指治疗行为，如“治疗”在上文刚定义的。
31、本专利技术所述化合物也包括提及其生理上可接受的盐，实例包括衍生自适当碱的盐，所述碱例如碱金属或碱土金属(例如，na+、li+、k+、ca+2和mg+2)、铵和nr4+(其中r如本文所定义)。氮原子或氨基的生理上可接受的盐包括：(a)与无机酸形成的酸加成盐，所述无机本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种预防、缓解或治疗由新型冠状病毒奥密克戎毒株感染引起的，或其同源变异病毒的复制或繁殖所产生的细胞病变效应的相关疾病的方法，其特征在于，包括步骤：给需要的对象施用安全有效量的化合物ATV014或其药学上可接受的盐。
2.化合物ATV014或其药学上可接受的盐在制备预防、缓解或治疗由新型冠状病毒奥密克戎毒株感染引起的，或其同源变异病毒的复制或繁殖所产生的细胞病变效应的相关疾病的产品的用途。
3.化合物ATV014或其药学上可接受的盐用于预防、缓解或治疗由新型冠状病毒奥密克戎毒株感染引起的，或其同源变异病毒的复制或繁殖所产生的细胞病变效应的相关疾病的用途。
4.如权利要求1所述的方法、权利要求2或3所述的用途，其特征在于，所述化合物ATV014为(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基环己烷甲酸酯，或其药学上可接受的盐或其结晶水合物或其溶剂化物，具有如下结构：
5.如权利要求1所述的方法、权利要求2或3所述的用途，其特征在于，所述新
6.如权利要求3所述的方法、权利要求2或3所述的用途，其特征在于，所述奥密克戎突变株包括BA.1、BA.2、BA.3、BA.4、BA.5族谱以及未来产生的奥密克戎突变株。
7.如权利要求1所述的方法、权利要求2或3所述的用途，其特征在于，所述感染是由奥密克戎毒株引起的，包括发热、头痛、咳嗽、咽痛、肌肉酸疼、肺炎、急性呼吸道感染、低氧性呼吸衰竭及急性呼吸窘迫综合征、脓毒症。
8.如权利要求1所述的方法、权利要求2或3所述的用途，其特征在于，所述化合物ATV014或其药学可接受的盐适用于人或动物；和/或所述动物包括牛科动物、马科动物、羊科动物、猪科动物、犬科动物、猫科动物、啮齿类动物、灵长类动物、鸟类动物或鱼类动物。
9.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物含有：第一活性成分，所述的第一活性成分为化合物ATV014或其药学上可接受的盐或其结晶水合物或其溶剂化物。
10.一种活性成分或含所述活性成分的制剂，其特征在于，所述的活性成分为化合物ATV014或其药学上可接受的盐或其结晶水合物或其溶剂化物。
...【技术特征摘要】
1.一种预防、缓解或治疗由新型冠状病毒奥密克戎毒株感染引起的，或其同源变异病毒的复制或繁殖所产生的细胞病变效应的相关疾病的方法，其特征在于，包括步骤：给需要的对象施用安全有效量的化合物atv014或其药学上可接受的盐。
2.化合物atv014或其药学上可接受的盐在制备预防、缓解或治疗由新型冠状病毒奥密克戎毒株感染引起的，或其同源变异病毒的复制或繁殖所产生的细胞病变效应的相关疾病的产品的用途。
3.化合物atv014或其药学上可接受的盐用于预防、缓解或治疗由新型冠状病毒奥密克戎毒株感染引起的，或其同源变异病毒的复制或繁殖所产生的细胞病变效应的相关疾病的用途。
4.如权利要求1所述的方法、权利要求2或3所述的用途，其特征在于，所述化合物atv014为(((2r,3s,4r,5r)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基环己烷甲酸酯，或其药学上可接受的盐或其结晶水合物或其溶剂化物，具有如下结构：
5.如权利要求1所述的方法、权利要求2或3所述的用途，其特征在于，所述新型冠状病毒奥密克戎毒株，包括奥密克...
【专利技术属性】
技术研发人员：李官官，曹流，李迎君，周启璠，
申请(专利权)人：深圳安泰维生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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