一种口服抗冠状病毒感染药物的大规模制备方法技术

本发明专利技术公开一种口服抗冠状病毒感染药物的大规模制备方法，属于医药化工领域；所述口服抗冠状病毒感染药物为新型环己基甲酸酯口服抗病毒药物，结构为式I所示化合物及其在药学上可接受盐的制备方法。本发明专利技术所述的方法以GS

【技术实现步骤摘要】
一种口服抗冠状病毒感染药物的大规模制备方法


[0001]本专利技术属于医药化工领域，具体涉及一种口服抗冠状病毒感染药物的大规模制备方法。

技术介绍

[0002]RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp)抑制剂瑞德西韦(Remdesivir)可以通过抑制病毒核酸 合成，是首个上市的用于SARS
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CoV
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2感染的药物(NCT04257656)。但由于其肝靶向Protide 前药形式给药导致临床疗效一直被质疑。且复杂的前药形式使分子合成步骤长、价格昂贵且 需要静脉注射，其应用和可及性受到限制。
[0003]本研究团队改变瑞德西韦的原药GS
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441524的前药形式，开发了一种口服有效的新型核 苷类小分子，代号为ATV014(CN 113735862A)。针对SARS
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CoV
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2突变株，ATV014表现出 优于瑞德西韦和GS
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441524 8～95倍的抗病毒活性。在delta变异体感染的K18小鼠模型 中，ATV014以剂量依赖性方式降低了肺中的病毒RNA拷贝和感染性病毒滴度，并且抗病 毒效果优于另一种上市的口服抗新冠药物EIDD
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2801(Medicinal Chemistry Research.2022,31, 232
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243)。PK结果表明ATV014具有较高的口服生物利用度，在大鼠中达到72％。因此， 为了满足后续临床研究和市场供应需求，对ATV014的规模化制备工艺进行研究具有重要意 义。
[0004]何仲贵等人(Molecular Pharmaceutics,2009,6(1),315
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325)首先用氯甲酸苄酯(Cbz
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Cl)选 择性保护阿糖胞苷4
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位氨基，然后直接与氨基酸进行缩合，最后Pd催化氢化脱保护得到5
’‑ꢀ
位酯化产物。由于核糖上的羟基没有保护，产生2
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位和3
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位取代副产物，不适用于工业化生 产。Liu等人(Tetrahedron,2015,71(9),1409
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1412.)在制备5
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位氨基酸酯前药时，用三芳基甲 基化试剂在糖环5
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位占位，然后用烯丙氧羰基化试剂酰化保护余下的羟基和氨基等，继而 在酸性条件下选择性脱去三芳基甲基保护基，然后与羧酸缩合，最后醋酸钯脱去烯丙氧羰基 保护基。但是这条路线较长，上保护脱保护步骤多，原子经济性不高。且有些反应如脱烯丙 氧羰基的过程中需要
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50℃的低温条件，设备要求高，不利于工业化生产。
[0005]上述两种方法都涉及到钯催化脱保护，不但增加成本，而且可能导致工业生产中重金属 残留等问题。上海药物所专利(CN 112778310 A)在制备核苷5
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位羟基酯型前药时，在对糖 环羟基进行保护的同时也对碱基4位氨基采用N,N
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二甲基甲酰胺二甲基缩醛进行保护，后用 水合肼脱去，路线涉及两种保护基上保护和脱除反应，路线较长，生产中容易造成损失。
[0006]研究表明(Bioorg Med Chem,2021,46,116364)核糖5
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酯在酸性和碱性条件下都容易水 解，如何在酸性条件下选择性脱去丙酮保护基，获得高的收率也是难点之一。本课题组前期 公布了一种核苷类化合物的制备方法(CN113754665A)，以核苷为原料经过缩酮保护、酯化、 脱保护三步反应得到5
’
酯化核苷类化合物。过程第一步缩酮保护，用浓硫酸作酸催化，反应 过快不可控制；路线第二步用到DCC，在放大生产中不易投料，且产生的环己
基脲不易彻 底除去；路线第三步的反应以6N HCl为酸催化，过程中导致部分产物分解，从而使产物纯 化步骤无法避免柱层析。针对这些问题我们对路线进行了全面的优化，得到一种更佳适合规 模化生产的制备方法。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的是提供一种操作简单、产物收率高纯度合格的口服核苷类化合物式(I) 所示化合物的规模化制备方法，且有效避免合成过程中除5
’
羟基以外其他位置酰化产物产 生。
[0008]为解决上述问题，本专利技术的技术方案如下：
[0009]一方面，提供一种式(II)所示化合物的制备方法，
[0010][0011]其包括：化合物(GS
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441524)与羟基保护基在酸催化下选择性保护羟基获得式II所示化 合物；
[0012][0013]所述羟基保护基和酸为2,2
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二甲氧基丙烷与对甲苯磺酸组合。
[0014]第二方面，提供一种式(III)所示化合物的制备方法，
[0015][0016]其包括：式II所示化合物与环己基甲酸进行缩合反应，
[0017][0018]所述缩合剂选自DCC或DIC或其组合，所述缩合反应的反应溶剂选自腈类溶剂或卤代烃 溶剂。
[0019]在一些实施例中，所述缩合反应控制温度在
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5～20℃下进行，优选在5～10℃下进行。为 了维持反应温度，优选将缩合剂滴加到反应体系中，减少主要副产物(IV)产生。
[0020]第三方面，提供一种口服核苷类化合物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
[0021]1)化合物(GS
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441524)在2,2
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二甲氧基丙烷与有机酸、无机酸或大孔树脂存在下选择性 保护羟基获得式II所示化合物；
[0022][0023]2)式II所示化合物与环己基甲酸缩合成酯(式III)；
[0024][0025]3)式III所示化合物在酸性条件下或大孔树脂催化下脱去缩酮保护获得核苷类化合物(式 I)。
[0026][0027]在一些实施例中，步骤1)反应溶剂可选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、丙酮、乙腈或上 述溶剂的不同组合；可在上述溶剂中添加少量其他溶剂如醚类溶剂，烃类溶剂等；优选二氯 甲烷。
[0028]在一些实施例中，步骤1)所述的有机酸选自对甲苯磺酸、冰醋酸、三氟乙酸、对甲苯磺 酸一水合物或甲磺酸、或其组合，所述的无机酸选自浓硫酸、四氟硼酸、浓盐酸或其组合， 同时包含一种大孔树脂Amberlyst 15，在一些实施例中使用对甲苯磺酸作酸催化，使得反应 以可控的方式进行，且在室温下反应，能够实现大规模化生产，因此优选对甲苯磺酸。
[0029]在一些实施例中，步骤1)化合物GS
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441524：2,2
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二甲氧基丙烷(DMP)：有机酸摩尔 比为1:(5
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10):(1.0
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2.0)，优选化合物GS
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441524：2,2
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二甲氧基丙烷(DMP)：有机酸摩尔 比为本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式(II)所示化合物的制备方法，其包括：化合物(GS
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441524)与羟基保护基在酸催化下选择性保护羟基获得式II所示化合物；所述羟基保护基和酸为2,2
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二甲氧基丙烷与对甲苯磺酸组合。2.一种式(III)所示化合物的制备方法，其包括：式II所示化合物与环己基甲酸进行缩合反应，所述缩合剂选自DCC或DIC或其组合，所述缩合反应的反应溶剂选自腈类溶剂或卤代烃溶剂。3.一种ATV014(式I)的口服抗冠状病毒感染药物的制备方法，
其特征在于包括如下步骤：1)化合物(GS
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441524)在2,2
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二甲氧基丙烷与有机酸、无机酸或大孔树脂存在下选择性保护羟基获得式II所示化合物；2)式II所示化合物与环己基甲酸缩合成酯(式III)；3)式III所示化合物在酸性条件下脱去缩酮保护获得核苷类化合物(式I)。4.如权利要求3所述式I的制备方法，其特征在于，步骤1)反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、丙酮、乙腈或上述溶剂的不同组合；步骤1)所述的有机酸为对甲苯磺酸、冰醋酸、对甲苯磺酸一水合物或甲磺酸，所述的无机酸为浓硫酸、四氟硼酸、浓盐酸，所述的大孔树脂为Amberlyst 15。5.如权利要求3所述式I的制备方法，其特征在于，步骤1)化合物GS
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441524：2,2
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二甲氧基丙烷：有机酸或无机酸摩尔比为1:(5
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10):(1.0
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2.0)。6.如权利要求3所述式I的制备方法，其特征在于，步骤2)所述缩合反应中用到的缩合剂为N,N'
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二环己基碳二亚胺、N,...

【专利技术属性】
技术研发人员：李硕，李官官，刘新军，李迎君，周启璠，
申请(专利权)人：深圳安泰维生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：