四氢异喹啉类化合物制造技术

本发明专利技术公开了四氢异喹啉类化合物，具体地，本发明专利技术公开了式(Ⅰ)所示化合物及其药效上可接受的盐，及其用于慢性肾病的治疗。及其用于慢性肾病的治疗。及其用于慢性肾病的治疗。

【技术实现步骤摘要】
四氢异喹啉类化合物


[0001]本专利技术属于药物化学领域，具体地，本专利技术涉及式(Ⅰ)所示化合物及其药效上可接受的盐。

技术介绍

[0002]磷酸盐是一种调节信号转导、能量产生、矿物质代谢等多种代谢过程的重要矿物质，主要在小肠中被吸收，并经肾脏过滤，随后经肾小管被重吸收或排泄。因此，尽管每日磷酸盐摄入量存在差异，血清磷酸盐浓度仍维持在一个生理范围内。慢性肾病(chronic kidney disease，CKD)晚期的患者，肾脏代谢磷功能基本丧失，导致出现高磷血症。据研究表明，高磷血症与CKD患者的多个不良临床结局相关，其中包括：诱导血管钙化，增加心血管疾病的发生率和死亡风险，继发性甲状旁腺功能亢进症，肾性骨营养不良导致代谢骨病、异位钙化，促进肾功能衰竭和心血管疾病的进展。
[0003]目前，高磷血症的主要治疗措施是低磷酸盐饮食、血液透析治疗和随餐服用磷酸盐结合剂类药物。临床经验表明，通过饮食控制磷酸盐摄入量，难度较大；血液透析的效率有限；所以使用磷酸盐结合剂类药物是当前降血磷的重要治疗手段。目前，临床常用的磷酸盐结合剂类药物主要有两类：含金属离子(钙/镁/铁/镧)的磷酸盐结合剂和离子交换树脂型结合剂(司维拉姆或碳酸司维拉姆)。前者含金属离子的磷酸盐结合剂，患者需加强对药物中金属离子的管理，且药物受pH影响磷结合效果较弱，易致腹泻，患者不耐受。后者通过离子交换结合磷，不被胃肠道吸收，减少积蓄，副作用比前者较少。但两者药物使用剂量大，价格高，患者依从性差。
[0004]目前已知，肠道对磷酸盐的吸收方式主要有两种：被动的细胞旁路运输和依赖转运蛋白的主动运输，而被动的细胞旁路的磷酸盐转运被认为是人体吸收磷酸盐的主要原因。细胞旁路的磷酸盐转运主要是由磷酸盐的浓度梯度驱动，由细胞间形成的紧密连接合物吸收，有文献表明，这种紧密连接的复合物经信号传导的调控对特定的离子具有渗透特异性。钠
‑
氢质子交换器(Sodium
–
hydrogen antiporter 3，NHE3/SLC9A3)是一种胃肠道转运蛋白，表达在肠上皮细胞顶端，主要负责维持钠离子的平衡，通过抑制肠道的NHE3活性可以影响肠道的钠吸收，从而改变肠上皮细胞氢离子的浓度进而影响局部pH的变化；降低细胞间形成的紧密连接的复合物对磷酸盐的通透性，减少细胞旁路对磷酸盐的吸收。临床实践中，对于CKD晚期患者的血磷控的需求尚未满足，有必要进一步开发具有不同机制的降血磷药物。
[0005]我国上市的药物中，针对CKD患者高磷血症的诊断手段较为单一，因此，有必要进一步研发更有疗效和更加安全的降血清磷水平的药物。

技术实现思路

[0006]在本专利技术的第一方面，本专利技术提出了式(I)所示化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，
[0007][0008]其中，R1选自H、C1‑6烷基、C3‑6环烷基和4
‑
7元杂环烷基，所述C1‑6烷基、C3‑6环烷基或4
‑
7元杂环烷基任选被1、2或3个R取代；
[0009]R2、R3、R4、R5、R6分别独立地选自H、卤素、OH、NH2、CN、C1‑6烷基和C1‑6杂烷基，所述C1‑6烷基或C1‑6杂烷基任选被1、2或3个R取代；
[0010]T选自N和CH；
[0011]环A选自5
‑
6元杂芳基和5
‑
6元杂芳基并5
‑
6元杂环基，所述5
‑
6元杂芳基或5
‑
6元杂芳基并5
‑
6元杂环基任选被1、2或3个R取代；
[0012]n选自2和3；
[0013]L1选自单键、
‑
NH
‑
、
‑
N(CH3)1‑6‑
、3
‑
6元杂环基、5
‑
6元杂芳基、3
‑
6元杂环基
‑
N(CH3)
‑
和3
‑
6元杂环基
‑
NH
‑
，所述3
‑
6元杂环基、5
‑
6元杂芳基、3
‑
6元杂环基
‑
N(CH3)
‑
或3
‑
6元杂环基
‑
NH
‑
任选被1、2或3个R取代；
[0014]L2选自所述任选被1、2或3个R取代；
[0015]L3选自单键和所述任选被1、2或3个R取代；
[0016]L4选自所述所述任选被1、2或3个R取代；
[0017]X选自单键、O、N、NH、C1‑6杂烷基、C3‑8环烷基、5
‑
10元杂环烷基、C1‑6烷基、C5‑
10
螺环基、5
‑
10杂螺环基、C5‑
10
并环基、5
‑
10元杂并环基、C5‑
10
芳基、5
‑
12元杂芳基和C1‑6烷基
‑
O
‑
C1‑6烷基，所述C1‑6杂烷基、C3‑8环烷基、5
‑
10元杂环烷基、C1‑6烷基、C5‑
10
螺环基、5
‑
10杂螺环基、C5‑
10
并环基、5
‑
10元杂并环基、C5‑
10
芳基、5
‑
12元杂芳基或C1‑6烷基
‑
O
‑
C1‑6烷基任选被1、2、3或4个R取代；
[0018]R分别独立地选自H、卤素、OH、NH2、CN、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷硫基、C1‑6烷氨基、
‑
NHC(＝O)NH(C1‑6烷基)、
‑
NHC(＝O)N(C1‑6烷基)(C1‑6烷基)、
‑
NHC(＝O)(C1‑6烷基)O(C1‑6烷基)和5
‑
6元杂环烷基，所述C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷硫基、C1‑6烷氨基、
‑
NHC(＝O)
烷基，所述C1‑6杂烷基、C3‑8环烷基、5
‑
10元杂环烷基、C1‑6烷基、C5‑
10
螺环基、5
‑
10杂螺环基、C5‑
10
并环基、5
‑
10元杂并环基、C5‑
10
芳基、5
‑
12元杂芳基或C1‑6烷基
‑
O
‑
C1‑6烷基任选被1、2、3或4个R取代；
[0032]R分别独立地选自H、卤素、C1‑6烷基、C1‑6杂烷基、OH、NH2、CN、、CN、所述C1‑6烷基、C1‑6杂烷基任选被1、2、3或4个R
’
取代；
[0033]R
’
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)所示化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，R1选自H、C1‑6烷基、C3‑6环烷基和4
‑
7元杂环烷基，所述C1‑6烷基、C3‑6环烷基或4
‑
7元杂环烷基任选被1、2或3个R取代；R2、R3、R4、R5、R6分别独立地选自H、卤素、OH、NH2、CN、C1‑6烷基和C1‑6杂烷基，所述C1‑6烷基或C1‑6杂烷基任选被1、2或3个R取代；T选自N和CH；环A选自5
‑
6元杂芳基和5
‑
6元杂芳基并5
‑
6元杂环基，所述5
‑
6元杂芳基或5
‑
6元杂芳基并5
‑
6元杂环基任选被1、2或3个R取代；n选自2和3；L1选自单键、
‑
NH
‑
、
‑
N(CH3)1‑6‑
、3
‑
6元杂环基、5
‑
6元杂芳基、3
‑
6元杂环基
‑
N(CH3)
‑
和3
‑
6元杂环基
‑
NH
‑
，所述3
‑
6元杂环基、5
‑
6元杂芳基、3
‑
6元杂环基
‑
N(CH3)
‑
或3
‑
6元杂环基
‑
NH
‑
任选被1、2或3个R取代；L2选自所述任选被1、2或3个R取代；L3选自单键和所述任选被1、2或3个R取代；L4选自所述所述任选被1、2或3个R取代；X选自单键、O、N、NH、C1‑6杂烷基、C3‑
10
环烷基、5
‑
10元杂环烷基、C1‑6烷基、C5‑
10
芳基、5
‑
12元杂芳基和C1‑6烷基
‑
O
‑
C1‑6烷基，所述C1‑6杂烷基、C3‑
10
环烷基、5
‑
10元杂环烷基、C1‑6烷基、C5‑
10
芳基、5
‑
12元杂芳基或C1‑6烷基
‑
O
‑
C1‑6烷基任选被1、2、3或4个R取代；R分别独立地选自H、卤素、OH、NH2、CN、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷硫基、C1‑6烷氨基、
‑
NHC(＝O)NH(C1‑6烷基)、
‑
NHC(＝O)N(C1‑6烷基)(C1‑6烷基)、
‑
NHC(＝O)(C1‑6烷基)O(C1‑6烷基)和5
‑
6元杂环烷基，所述C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷硫基、C1‑6烷氨基、
‑
NHC(＝O)NH
(C1‑6烷基)、
‑
NHC(＝O)N(C1‑6烷基)(C1‑6烷基)、
‑
NHC(＝O)(C1‑6烷基)O(C1‑6烷基)或5
‑
6元杂环烷基任选被1、2、3、4或5个R
’
取代；R
’
选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、C1‑6烷基、COOH和5
‑
6元杂环烷基；所述5
‑
10元杂环烷基、4
‑
7元杂环烷基、C1‑6杂烷基、5
‑
6元杂芳基、5
‑
12元杂芳基或3
‑
6元杂环基、包含1、2或3个独立选自O、NH、S、C(＝O)、C(＝O)O、S(＝O)、S(＝O)2和N的杂原子或杂原子团。2.式(II)所示化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，R1选自H、C1‑6烷基、C3‑6环烷基和4
‑
7元杂环烷基，所述C1‑6烷基、C3‑6环烷基或4
‑
7元杂环烷基任选被1、2或3个R取代；R2、R3、R4、R5、R6分别独立地选自H、卤素、OH、NH2、CN、C1‑6烷基和C1‑6杂烷基，所述C1‑6烷基或C1‑6杂烷基任选被1、2或3个R取代；T选自N和CH；环A选自5
‑
6元杂芳基和5
‑
6元杂芳基并5
‑
6元杂环基，所述5
‑
6元杂芳基或5
‑
6元杂芳基并5
‑
6元杂环基任选被1、2或3个R取代；n选自2和3；L1选自单键、
‑
NH
‑
、
‑
N(CH3)1‑6‑
、3
‑
6元杂环基、5
‑
6元杂芳基、3
‑
6元杂环基
‑
N(CH3)
‑
和3
‑
6元杂环基
‑
NH
‑
，所述3
‑
6元杂环基、5
‑
6元杂芳基、3
‑
6元杂环基
‑
N(CH3)
‑
或3
‑
6元杂环基
‑
NH
‑
任选被1、2或3个R取代；L2选自所述任选被1、2或3个R取代；L3选自单键和所述任选被1、2或3个R取代；L4选自所述所述任选被1、2或3个R取代；X选自单键、O、N、NH、C1‑6杂烷基、C3‑
10
环烷基、5
‑
10元杂环烷基、C1‑6烷基、C5‑
10
芳基、5
‑
12元杂芳基和C1‑6烷基
‑
O
‑
C1‑6烷基，所述C1‑6杂烷基、C3‑
10
环烷基、5
‑
10元杂环烷基、C1‑6烷基、C5‑
10
芳基、5
‑
12元杂芳基或C1‑6烷基
‑
O
‑
C1‑6烷基任选被1、2、3或4个R取代；
R分别独立地选自H、C1‑6烷基、C1‑6杂烷基、卤素、OH、NH2、CN、、CN、所述C1‑6烷基或C1‑6杂烷基任选被1、2、3或4个R
’
取代；R
’
选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、C1‑6烷基、COOH和5
‑
6元杂环烷基；所述5
‑
10元杂环烷基、4
‑
7元杂环烷基、C1‑6杂烷基、5
‑
6元杂芳基、5
‑
12元杂芳基或3
‑
6元杂环基包含1、2或3个独立选自O、NH、S、C(＝O)、C(＝O)O、S(＝O)、S(＝O)2和N的杂原子或杂原子团。3.根据权利要求1或2所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，R选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、、4.根据权利要求1或2所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，R1选自H、CH3、四氢吡咯基和哌啶基，所述CH3、四氢吡咯基或哌啶基任选被1、2或3个R取代。5.根据权...

【专利技术属性】
技术研发人员：范珺，郭淑春，姚善，王伟，张志涛，包方，刘洋，彭建彪，郭海兵，
申请(专利权)人：江西济民可信集团有限公司，
类型：发明
国别省市：