一种核苷类化合物的晶型制造技术

本发明专利技术提供一种核苷类化合物的晶型，属于医药技术领域，所述晶型为ATV014晶型I，其具有良好的溶解性和热稳定性，在特定的制剂具有更好的生物利用度和溶出曲线；其良好的渗透性和热稳定性适于在特定的药物制剂中使用。热稳定性适于在特定的药物制剂中使用。

【技术实现步骤摘要】
一种核苷类化合物的晶型


[0001]本专利技术属于医药
，涉及一种核苷类化合物的晶型。

技术介绍

[0002]新冠病毒是一种具有包膜的单链RNA病毒，为β属冠状病毒。与SARS和MERS类似， SARS
‑
CoV
‑
2基因组编码非结构蛋白：3C样蛋白酶(3
‑
chymotrypsin
‑
like protease，3CLpro)、木瓜蛋白酶样蛋白酶(papain
‑
likeprotease，PLpro)、解旋酶(helicase)和RNA依赖RNA聚合酶(RNA
‑
dependent RNA polymerase，RdRp)；结构蛋白：如棘突糖蛋白(spike glycoprotein) 和附属蛋白(accessory proteins)。新冠病毒的表面棘突糖蛋白与人体细胞表面血管紧张素转换酶(ACE2)受体的结合从而感染人的呼吸道上皮细胞。病毒在进入宿主细胞后解体，将核衣壳和病毒RNA释放到细胞质中，病毒RNA 5
′
末端开放阅读框(ORF1a/b)将编码多聚蛋白质(pp1a 和pp1ab)，它们对病毒复制所需酶的加工、成熟起重要作用。pp1a和pp1ab可被木瓜蛋白酶样蛋白酶(PLpro)和3C样蛋白酶(3CLpro)裂解，产生非结构蛋白，包括RNA依赖性RNA聚合酶和解螺旋酶等，它们对于新冠病毒的转录和复制的起着关键的作用。目前，冠状病毒识别受体的表面棘突糖蛋白、参与复制及转录过程的重要蛋白3CLpro、PLpro与RdRp是四个十分具有抗病毒药物研发吸引力的靶点。
[0003]通过申请人前期对瑞德西韦及其前提化合物GS
‑
441524的研究(Li,et al.,J.Med. Chem.2020)，发现GS
‑
441524在小鼠体内的活性测试中产生了优于瑞德西韦的抗病毒作用。化合物GS
‑
441524虽然与瑞德西韦的作用机理类似，但其显示了更好的安全性。因此，申请人已申请了描述化合物GS
‑
441524在预防、缓解和/或治疗SARS
‑
CoV
‑
2的药物的应用专利(申请号或专利号202011000517.2)。
[0004]式ATV014所示化合物是化合物GS
‑
441524的一种衍生物，经专利技术人研究发现，式ATV014 所示化合物相比化合物GS
‑
441524具有更好的活性和生物利用度。
[0005][0006]一种药物可能存在不同的固体形态，同一药物的不同固体形态在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，也会对药物的稳定性、生物利用度及疗效产生不同的影响。因此，需要具有更好物理化学性质，特别是相对高的溶解度、稳定性好或生物利用度高的ATV014新的固体形态。

技术实现思路

[0007]专利技术概述
[0008]为解决上述问题，本专利技术提供以下技术方案。
[0009]第一方面，提供一种式(ATV014)所示化合物的晶型；所述晶型具有良好的物理稳
定性和化学稳定性，引湿性低，有利于长期贮存，具有良好的溶解性和热稳定性，在特定的制剂具有更好的生物利用度和溶出曲线；其良好的溶解性和热稳定性适于在特定的药物制剂中使用。
[0010]第二方面，提供一种包含前述晶型的药物组合物。
[0011]第三方面，提供一种前述晶型或前述药物组合物的用途。
[0012]第四方面，提供前述晶型的制备方法。
[0013]专利技术详述
[0014]第一方面，提供一种式(ATV014)所示化合物的晶型。
[0015]在本专利技术中将式(ATV014)所示化合物命名为ATV014
[0016][0017]本专利技术重点考察了ATV014是否存在多种固体形态，发现了化合物ATV014晶型I，所述 ATV014晶型I的X射线粉末衍射图谱基本上如图1所示，在一些实施例中，所述晶型I的差示扫描量热曲线基本上如图2中差示扫描量热曲线所示；在一些实施例中，所述ATV014晶型 I的热重分析曲线图谱基本如图2中热重分析曲线图谱所示。
[0018]在一些实施例中，化合物ATV014晶型I具有至少一个，或至少两个或如下(a)
‑
(c)均适用：(a)晶型I的X射线粉末衍射图谱基本上如图1所示；(b)晶型I的差示扫描量热曲线基本上如图2中差示扫描量热曲线所示；(c)晶型I的热重分析曲线图谱基本如图2中热重分析曲线图谱所示。
[0019]在一些实施例中，所述ATV014晶型I具有如下特征：
[0020](a)晶型I的X射线粉末衍射图谱基本上如图1所示；
[0021](b)晶型I的差示扫描量热曲线基本上如图2中差示扫描量热曲线所示；和
[0022](c)晶型I的热重分析曲线图谱基本如图2中热重分析曲线图谱所示。
[0023]在一些实施方式中，ATV014晶型I具有至少显示2个、至少3个、至少4个、至少5个或至少6个2θ度反射的XRPD谱图，其最大强度与XRPD谱图大致如图1所示。
[0024]在一些实施例中，所述ATV014晶型I的XRPD的衍射角2θ在9.69
±
0.2
°
、9.84
±
0.2
°
和18.70
±
0.2
°
处有特征峰。
[0025]在一些实施方式中，所述ATV014晶型I的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ在9.69
±ꢀ
0.2
°
、18.70
±
0.2
°
和23.88
±
0.2
°
处有特征峰，并且在衍射角2θ在9.84
±
0.2
°
、17.74
ꢀ±
0.2
°
和19.38
±
0.2
°
中的1处，2处或3处有特征峰。
[0026]在一些实施方式中，所述ATV014晶型I的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ
±
0.2
°
为 9.69、18.70和23.88处有特征峰，并且在衍射角2θ在9.84
±
0.2
°
、17.74
±
0.2
°
和 19.38
±
0.2
°
中的1处或2处有特征峰。
[0027]在一些实施方式中，所述ATV014晶型I的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ
±
0.2
°
在 9.69
±
0.2
°
、9.84
±
0.2
°
、17.74<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种ATV014的晶型，其结构如式ATV
‑
014所示，所述ATV014的晶型为晶型I，其特征在于，所述ATV014晶型I的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ在9.69
±
0.2
°
、9.84
±
0.2
°
、17.74
±
0.2
°
、18.70
±
0.2
°
、19.38
±
0.2
°
和23.88
±
0.2
°
处有特征峰。2.根据权利要求1所述的ATV014的晶型，其特征在于，所述ATV014晶型I的X射线粉末衍射图谱还在衍射角2θ在13.19
±
0.2
°
、15.61
±
0.2
°
和21.31
±
0.2
°
中的1处，2处或3处有特征峰。3.根据权利要求1所述的ATV014的晶型，其特征在于，所述ATV014晶型I的X射线粉末衍射图谱还在衍射角2θ在13.19
±
0.2
°
、15.61
±
0.2
°
和21.31
±
0.2
°
中的1处或2处有特征峰。4.根据权利要求1所述的ATV014的晶型，其特征在于，所述ATV014晶型I的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ在9.69
±
0.2
°
、9.84
±
0.2
°
、13.91
±
0.2
°
、15.61
±
0.2
°
、17.74
±
0.2
°
、18.70
±
0.2
°
、19.38
±
0.2
°
、21.31
±
0.2
°
和23.88
±
0.2
°
处有特征峰。5.根据权利要求4所述的ATV014的晶型，其特征在于，所述ATV014晶型I的X射线粉末衍射图谱还在衍射角2θ在17.41
±
0.2
°
和26.01
±
0.2
°
中的1处或2处有特征峰。6.根据权利要求1
‑
5任一所述的ATV014的晶型，其特征在于，所述ATV014晶型I的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ在9.69
±
0.2
°
、9.84
±
...

【专利技术属性】
技术研发人员：李硕，李官官，刘新军，李迎君，周启璠，
申请(专利权)人：深圳安泰维生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：