一种非共价BTK激酶抑制剂及其生物用途制造技术

本发明专利技术属于医药化学领域，具体涉及式I所示的一类具有抑制BTK活性的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物或组合物在药物制备中的应用。本发明专利技术的化合物对BTK具有明显的抑制作用，为以BTK为治疗靶点的疾病如恶性肿瘤疾病或自身免疫性疾病等的治疗提供新的方案，可用于制备治疗相关疾病的药物。病的药物。病的药物。

【技术实现步骤摘要】
一种非共价BTK激酶抑制剂及其生物用途


[0001]本专利技术涉及医药
，特别是涉及一种作为BTK激酶抑制剂的化合物及其用途。

技术介绍

[0002]BTK(Bruton's tyrosine kinase，布鲁顿酪氨酸激酶)存在于细胞质中，作为Tec激酶家族的一员，是一种非受体酪氨酸激酶(NRTK)。人类BTK激酶发生功能性缺失突变可导致遗传性疾病——X连锁的无球蛋白血症(XLA)，造成体内成熟外周B细胞缺失和血清免疫球蛋白水平降低，在儿童身上表现为早期反复发作的细菌感染和败血症，这一现象最早由Ogdon Bruton医生发现。BTK在B细胞受体(B cell receptor，BCR)信号通路中发挥重要的信号转导作用，在B细胞激活、增殖、分化和存活过程中有着重要的作用，与多种B细胞肿瘤及自身免疫性疾病密切相关。
[0003]BTK激酶由五个区域组成：pleckstrin同源(PH)结构域、Tec同源(TH)结构域、Src同源3(SH3)结构域、Src同源2(SH2)结构域和具有酪氨酸激酶活性的C末端区或Src同源1结构域(TK/SH1)。其中PH结构域包括转录因子BAP
‑
135/TFII
‑
I的结合位点，同时可介导第二信使与PIP3的相互作用；TK/SH1结构域除了具有实现BTK初始激活的活化环外，还包含有ATP结合位点和变构抑制片段；SH2、SH3结构域则包含BTK激酶的自磷酸化位点，在完成BTK的完全激活方面发挥了重要作用。
[0004]BTK激酶作为调控BCR通路信号转导和下游蛋白表达的重要因子，当其水平异常时，往往会导致包括非霍奇金淋巴瘤(NHL)、B细胞慢性淋巴性白血病(CLL)和多发性骨髓瘤(MM)等在内的各种B细胞衍生的恶性肿瘤和类风湿性关节炎、红斑性狼疮等自身免疫性疾病的发生。
[0005]现今已经批准上市的BTK抑制剂分子，如Ibrutinib、Acalabrutinib、Orelabrutinib等均为通过选择性地与关键半胱氨酸残基Cys481形成共价键发挥抑制作用的共价抑制剂分子，然而这类抑制剂无法规避BTK突变引起的活性下降，即Ibrutinib耐药性，这一临床需求使得靶向抑制BTK
‑
C481S突变型的可逆抑制剂有望克服Ibrutinib耐药性，为该类患者提供新的治疗方案。

技术实现思路

[0006]本专利技术主要解决的技术问题是提供一种化合物，能够有效抑制突变型BTK激酶。
[0007]为解决上述技术问题，本专利技术采用的以下技术方案：
[0008]本专利技术的第一方面中，提供了式(Ⅰ)所示的化合物，
[0009][0010]或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中：
[0011]X1为O或S；
[0012]X2为O，S或NH；
[0013]R
a
、R
b
独立地选自：氢、卤素、腈基、硝基、羟基、羧基、取代或未取代的C1‑6酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的C1‑6烷基、取代或未取代的C1‑6烷氧基，可以为单、双或多取代；所述C1‑6酰基、氨基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基的取代是指被下列一个或多个取代基所取代：C1‑5烷基、C2‑5烯基、C2‑5炔基、C1‑5烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基和氧代；
[0014]X3为CH或N；
[0015]X4为O，S，CHR
d
或NR
e
；
[0016]X5为O，NH，S，CH2，CHR
d
或NR
e
；
[0017]R
c
可以相同或不同，各自独立地为
‑
(CH2)
f
NR1R2，R1‑
S(＝O)
g
‑
，R1‑
S(＝O)
g
O
‑
，R1‑
OS(＝O)
g
‑
，R1‑
C(＝O)
‑
，R1‑
C(＝O)O(CH2)
f
‑
，R1‑
(CH2)
f
OC(＝O)
‑
，R1‑
(CH2)
f
N(R1)C(＝O)
‑
，R1‑
(CH2)
f
C(＝O)N(R1)
‑
，R1‑
(CH2)
f
OC(＝O)N(R1)
‑
，醚烷基，羟基取代的烷基，氢，氧代(＝O)，氟，氯，溴，碘，羟基，烷基，卤代烷基，杂烷基，烷氧基，烷氨基，烯基，炔基，环烷基，杂环基，卤代杂环基，氨基，硝基，羧基,氰基，芳基，卤代芳基，杂芳基，卤代杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，氨基磺酰基，氨基甲酰基，芳基氨基，杂芳基氨基，芳基烷氨基，杂芳基烷氨基，杂环基氨基，杂环基烷氨基，芳基氧基，杂芳基氧基，杂芳基氧基，芳基烷氧基，杂芳基烷氧基，杂环基氧基或杂环基烷氧基；
[0018]R
d
为
‑
(CH2)
f
NR1R2，R1‑
S(＝O)
g
‑
，R1‑
S(＝O)
g
O
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，R1‑
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f
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，R1‑
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f
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，R1‑
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f
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，R1‑
(CH2)
f C(＝O)N(R1)
‑
，R1‑
(CH2)
f
OC(＝O)N(R1)
‑
，醚烷基，羟基取代的烷基，氢，氧代(＝O)，氟，氯，溴，碘，羟基，烷基，卤代烷基，杂烷基，烷氧基，烷氨基，烯基，炔基，环烷基，杂环基，卤代杂环基，氨基，硝基，羧基，氰基，芳基，卤代芳基，杂芳基，卤代杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，氨基磺酰基，氨基甲酰基，芳基氨基，杂芳基氨基，芳基烷氨基，杂芳基烷氨基，杂环基氨基，杂环基烷氨基，芳基氧基，杂芳基氧基，杂芳基氧基，芳基烷氧基，杂芳基烷氧基，杂环基氧基或杂环基烷氧基；
[0019]R
e
为
‑
(CH2)
f
NR1R2，R1‑
S(＝O)
g
‑
，R1‑
S(＝O)
g
O
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，R1‑
OS(＝O)
g
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，R1‑
C(＝O)
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如式Ⅰ所示的化合物：或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中：X1为O或S；X2为O，S或NH；R
a
、R
b
独立地选自：氢、卤素、腈基、硝基、羟基、羧基、取代或未取代的C1‑6酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的C1‑6烷基、取代或未取代的C1‑6烷氧基，可以为单、双或多取代；所述C1‑6酰基酰基、氨基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基的取代是指被下列一个或多个取代基所取代：C1‑5烷基、C2‑5烯基、C2‑5炔基、C1‑5烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基和氧代；X3为CH或N；X4为O，S，CHR
d
或NR
e
；X5为O，NH，S，CH2，CHR
d
或NR
e
；R
c
可以相同或不同，各自独立地为
‑
(CH2)
f
NR1R2，R1‑
S(＝O)
g
‑
，R1‑
S(＝O)
g
O
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，R1‑
OS(＝O)
g
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，R1‑
C(＝O)
‑
，R1‑
C(＝O)O(CH2)
f
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，R1‑
(CH2)
f OC(＝O)
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，R1‑
(CH2)
f
N(R1)C(＝O)
‑
，R1‑
(CH2)
f C(＝O)N(R1)
‑
，R1‑
(CH2)
f OC(＝O)N(R1)
‑
，醚烷基，羟基取代的烷基，氢，氧代(＝O)，氟，氯，溴，碘，羟基，烷基，卤代烷基，杂烷基，烷氧基，烷氨基，烯基，炔基，环烷基，杂环基，卤代杂环基，氨基，硝基，羧基,氰基，芳基，卤代芳基，杂芳基，卤代杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，氨基磺酰基，氨基甲酰基，芳基氨基，杂芳基氨基，芳基烷氨基，杂芳基烷氨基，杂环基氨基，杂环基烷氨基，芳基氧基，杂芳基氧基，杂芳基氧基，芳基烷氧基，杂芳基烷氧基，杂环基氧基或杂环基烷氧基；R
d
为
‑
(CH2)
f
NR1R2，R1‑
S(＝O)
g
‑
，R1‑
S(＝O)
g
O
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，R1‑
OS(＝O)
g
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，R1‑
C(＝O)
‑
，R1‑
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f
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，R1‑
(CH2)
f OC(＝O)
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，R1‑
(CH2)
f N(H)C(＝O)
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，R1‑
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f
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，R1‑
(CH2)
f OC(＝O)N(R1)
‑
，醚烷基，羟基取代的烷基，氢，氧代(＝O)，氟，氯，溴，碘，羟基，烷基，卤代烷基，杂烷基，烷氧基，烷氨基，烯基，炔基，环烷基，杂环基，卤代杂环基，氨基，硝基，羧基，氰基，芳基，卤代芳基，杂芳基，卤代杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，氨基磺酰基，氨基甲酰基，芳基氨基，杂芳基氨基，芳基烷氨基，杂芳基烷氨基，杂环基氨基，杂环基烷氨基，芳基氧基，杂芳基氧基，杂芳基氧基，芳基烷氧基，杂芳基烷氧基，杂环基氧基或杂环基烷氧基；R
e
为
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(CH2)
f
NR1R2，R1‑
S(＝O)
g
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，R1‑
S(＝O)
g
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(CH2)
f OC(＝O)N(R1)
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，醚烷基，羟基取代的烷基，氢，氧代(＝O)，氟，氯，溴，碘，羟基，烷基，卤代烷基，杂烷基，烷氧基，烷氨基，烯基，炔基，环烷基，杂环基，卤代杂环基，氨基，硝基，羧基，氰基，芳基，卤代芳基，杂芳基，卤代杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，氨基磺酰基，氨基甲酰基，
烷氨基，C1‑9杂芳基C1‑6烷氨基，C2‑
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杂环基氨基，C2‑
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杂环基C1‑6烷氨基，C6‑
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芳基氧基，C1‑9杂芳基氧基，C6‑
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芳基C1‑6烷氧基，C1‑9杂芳基C1‑6烷氧基，C2‑
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杂环基氧基或C2‑
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杂环基C1‑6烷氧基；R
d
为
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(CH2)
f
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S(＝O)
g
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，R1‑
S(＝O)
g
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f
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，R1‑
(CH2)
f OC(＝O)
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，R1‑
(CH2)
f
N(H)C(＝O)
‑
，R1‑
(CH2)
f
C(＝O)N(R1)
‑
，R1‑
(CH2)
f OC(＝O)N(R1)
‑
，C2‑
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醚烷基，羟基取代的C1‑
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烷基，氟，氯，溴，碘，C1‑6烷基，C1‑6卤代烷基，C1‑6烷氨基，C1‑6杂烷基，C1‑6烷氧基，C1‑6烷氨基，C2‑6烯基，C2‑6炔基，C3‑8环烷基，C2‑
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杂环基，C2‑
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卤代杂环基，氨基，硝基，羧基，氰基，C6‑
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芳基，C6‑
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卤代芳基，C1‑9杂芳基，C1‑9卤代杂芳基，C6‑
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芳基C1‑6烷基，C1‑9杂芳基C1‑6烷基，氨基磺酰基，氨基甲酰基，C6‑
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芳基氨基，C1‑9杂芳基氨基，C6‑
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芳基C1‑6烷氨基，C1‑9杂芳基氨基，C6‑
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芳基C1‑6烷氨基，C1‑9杂芳基C1‑6烷氨基，C2‑
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杂环基氨基，C2‑
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杂环基C1‑6烷氨基，C6‑
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芳基氧基，C1‑9杂芳基氧基，C6‑
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芳基C1‑6烷氧基，C1‑9杂芳基C1‑6烷氧基，C2‑
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杂环基氧基或C2‑
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杂环基C1‑6烷氧基；R
e
为
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(CH2)
f
NR1R2，R1‑
S(＝O)
g
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，R1‑
S(＝O)
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OS(＝O)
g
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C(＝O)
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，R1‑
C(＝O)O(CH2)
f
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，R1‑
(CH2)
f OC(＝O)
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，R1‑
(CH2)
f N(H)C(＝O)
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，R1‑
(CH2)
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C(＝O)N(R1)
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，R1‑
(CH2)
f OC(＝O)N(R1)
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，C2‑
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醚烷基，羟基取代的C1‑
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烷基，氟，氯，溴，碘，C1‑6烷基，C1‑6卤代烷基，C1‑6杂烷基，C1‑6烷氧基，C1‑6烷氨基，C2‑6烯基，C2‑6炔基，C3‑8环烷基，C2‑
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杂环基C2‑
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卤代杂环基，氨基，硝基，羧基，氰基，C6‑
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芳基，C6‑
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卤代芳基，C1‑9杂芳基，C1‑9卤代杂芳基，C6‑
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芳基C1‑6烷基，C1‑9杂芳基C1‑6烷基，氨基磺酰基，氨基甲酰基，C6‑
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芳基氨基，C1‑9杂芳基氨基，C6‑
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芳基C1‑6烷氨基，C1‑9杂芳基氨基，C6‑
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芳基C1‑6烷氨基，C1‑9杂芳基C1‑6烷氨基，C2‑
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杂环基氨基，C2‑
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杂环基C1‑6烷氨基，C6‑
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芳基氧基，C1‑9杂芳基氧基，C6‑
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芳基C1‑6烷氧基，C1‑9杂芳基C1‑6烷氧基，C2‑
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杂环基氧基或C2‑
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杂环基C1‑6烷氧基；各R1和R2独立地为氢，C1‑6烷基，C3‑8环烷基，C6‑
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芳基C1‑6烷基，C1‑9杂芳基C1‑6烷基，卤代C1‑6烷基，C2‑
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杂环基，C6‑
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【专利技术属性】
技术研发人员：韩进松，施芳芳，黄慧，刘宇航，缪顺童，倪伟伟，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：