嘧啶并吡咯类化合物制造技术

本申请提供了式(I)所示的嘧啶并吡咯类化合物或其药学可接受的盐、药物组合物及其制备方法，以及作为JAK3和/或BTK抑制剂的用途。以及作为JAK3和/或BTK抑制剂的用途。以及作为JAK3和/或BTK抑制剂的用途。

【技术实现步骤摘要】
嘧啶并吡咯类化合物
[0001]本专利技术要求2021年02月07日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202110177239.6，专利技术名称为“嘧啶并吡咯类化合物”的中国专利申请的优先权。上述在先申请的全文通过引用的方式结合于本专利技术中。


[0002]本专利技术涉及一种新型的嘧啶并吡咯类化合物或药学可接受的盐，含有它们的药物组合物以及其在预防或者治疗激酶相关性疾病如Janus激酶(JAK，特别是JAK3)和/或布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)相关性疾病中的用途。

技术介绍

[0003]自身免疫病是由免疫功能异常引起对自身细胞或组织的攻击，导致炎症和组织损伤的一类疾病，包括风湿性关节炎(RA)、炎症性肠炎(IBD)和系统性红斑狼疮(SLE)等。BTK和JAK3是针对自身免疫病的两个重要靶点。
[0004]BTK是非受体型酪氨酸激酶TEC家族的一员，其结构上包括了PH结构域、TH结构域、SH3结构域、SH2结构域和SH1结构域。BTK在B细胞抗原受体(BCR)信号通路的活化过程中起着关键的作用，调控着B细胞的发育和活化，对B细胞的增殖、促炎细胞因子的表达和抗体的分泌发挥着重要的作用(Targeting Bruton's tyrosine kinase in B cell malignancies.Nat Rev Cancer.2014 Apr；14(4):219
‑
32)，因此BTK成为治疗B细胞异常活化相关疾病的重要靶点之一，包括自身免疫病和B细胞淋巴瘤。Ibrutinib、Acalabrutinib和Zanubrutinib是已经获批的三个BTK抑制剂，主要治疗B细胞淋巴瘤，在部分病人中有明显疗效，但是临床上也观察到存在严重的副作用和耐药突变。2017年ibrutinib被美国FDA批准用于治疗移植物抗宿主病(GVHD)，而其它的BTK抑制剂目前正在临床上积极探索治疗自身免疫疾病，包括RA、SLE和多发性硬化症(MS)。
[0005]JAK3是非受体酪氨酸激酶JAK家族的一员。JAK激酶家族有4个成员:JAK
‑
1、JAK
‑
2、JAK
‑
3和TYK
‑
2。信号转导子和转录激活子(STAT)是JAK3的下游底物，JAK3活化STAT使其成为二聚体进入细胞核内，对特定基因的转录表达进行调节。JAK
‑
STAT信号通路对淋巴细胞增殖、分化以及促炎细胞因子的表达具有重要作用(JAK inhibition as a therapeutic strategy for immune and inflammatory diseases.Nat Rev Drug Discov.2017 December 28；17(1):78；The JAK
‑
STAT Pathway:Impact on Human Disease and Therapeutic Intervention.Annual Review of Medicine.Vol.66:311
‑
328)，因此JAK3成为自身免疫病及恶性肿瘤的靶点之一。Tofacitinib是FDA批准的JAK3抑制剂，其在RA和IBD上展现出良好的临床疗效。但也有一定的不良反应，包括严重的感染、肝损伤等，这被认为与Tofacitinib对JAK1/2选择性不足有关(JAK inhibition as a therapeutic strategy for immune and inflammatory diseases.Nat Rev Drug Discov.2017 December 28；17(1):78；JAK
‑
inhibitors.New players in the field of immune
‑
mediated diseases,beyond rheumatoid arthritis.Rheumatology(Oxford).2019 Feb 1；58(Suppl 1):i43
‑
i54)。
[0006]除了BTK和JAK3抑制剂各自单独的临床作用，同时抑制BTK/JAK3信号通路则会表现出协同的疗效。数个研究表明，在胶原蛋白诱导的大鼠关节炎模型(CIA)中同时抑制BTK和JAK，观察到关节肿胀有明显缓解，破骨细胞数量减少，病理评分也显著改善，疗效优于单药作用(2016 ACR/ARHP Annual Meeting.Abstract 484；2013 ACR/ARHP Annual Meeting.Abstract 2353)。Abbvie公司于2018年9月和2019年6月分别启动了ABBV599(BTK抑制剂和JAK抑制剂联用)针对RA和SLE的临床二期实验。另一针对BTK/JAK3双靶点抑制剂DWP212525也在小鼠CIA模型中展现出了对疾病的缓解和对关节的保护作用(2019 ACR/ARHP Annual Meeting.Abstract 965)。
[0007]鉴于庞大的自身免疫病市场以及未被满足的市场需求，基于BTK和JAK3在自身免疫病上的功能以及已有的临床效果，有必要开发针对BTK和JAK3具有良好活性，且选择性好、毒副作用低的双靶点小分子抑制剂。

技术实现思路

[0008]本专利技术提供一种式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：
[0009][0010]其中：
[0011]环Q为5
‑
10元杂芳基或C6‑
C
10
芳基；
[0012]R选自H或任选被R
a1
取代的以下基团：C1‑
C
10
烷基、C3‑
C
14
环烷基、3
‑
14元杂环基、C6‑
C
10
芳基或5
‑
10元杂芳基；
[0013]R1、R2独立选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NO2、或任选被R
a2
取代的以下基团：NH2、SH、C1‑
C
10
烷基、C3‑
C
10
环烷基、3
‑
10元杂环基、C1‑
C
10
烷氧基、C3‑
C
10
环烷基氧基、3
‑
10元杂环基氧基、C2‑
C
10
烯基、C2‑
C
10
炔基、C6‑
C
10
芳基、5
‑
10元杂芳基、C6‑
C
10
芳基氧基或5
‑
10元杂芳基氧基；
[0014]R3选自H、F、Cl、Br、I或任选被选自F、Cl、Br、I、OH的基团取代的C1‑
C
10
烷基；
[0015]R4选自H、F、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：其中：环Q为5
‑
10元杂芳基或C6‑
C
10
芳基；R选自H或任选被R
a1
取代的以下基团：C1‑
C
10
烷基、C3‑
C
14
环烷基、3
‑
14元杂环基、C6‑
C
10
芳基或5
‑
10元杂芳基；R1、R2独立选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NO2、或任选被R
a2
取代的以下基团：NH2、SH、C1‑
C
10
烷基、C3‑
C
10
环烷基、3
‑
10元杂环基、C1‑
C
10
烷氧基、C3‑
C
10
环烷基氧基、3
‑
10元杂环基氧基、C2‑
C
10
烯基、C2‑
C
10
炔基、C6‑
C
10
芳基、5
‑
10元杂芳基、C6‑
C
10
芳基氧基或5
‑
10元杂芳基氧基；R3选自H、F、Cl、Br、I或任选被选自F、Cl、Br、I、OH的基团取代的C1‑
C
10
烷基；R4选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN或任选被R
a3
取代的以下基团：C1‑
C
10
烷基、C1‑
C
10
烷氧基；R5、R6、R7独立选自H、F、Cl、Br、I、CN或任选被R
a4
取代的以下基团：C1‑
C
10
烷基、C3‑
C
10
环烷基或3
‑
10元杂环基；R8、R9、R
11
独立地选自任选被R
a5
取代的以下基团：OH、NH2、C1‑
C
10
烷基、C3‑
C
10
环烷基、3
‑
10元杂环基、C6‑
C
10
芳基或5
‑
10元杂芳基；R
10
选自H或任选被R
a6
取代的以下基团：C1‑
C
10
烷基、C3‑
C
10
环烷基、3
‑
10元杂环基、C6‑
C
10
芳基或5
‑
10元杂芳基；每一个R
a1
、R
a2
独立选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2、、硼酸基、硼酸酯基或任选被R
b1
取代的下列基团：NH2、SH、C1‑
C
10
烷基、C3‑
C
10
环烷基、3
‑
10元杂环基、C1‑
C
10
烷氧基、C3‑
C
10
环烷基氧基、3
‑
10元杂环基氧基、C2‑
C
10
烯基、C2‑
C
10
炔基、C6‑
C
10
芳基、5
‑
10元杂芳基、C6‑
C
10
芳基氧基或5
‑
10元杂芳基氧基；每一个R
a3
、R
a4
、R
a5
或R
a6
独立选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2或任选被R
b2
取代的下列基团：C1‑
C
10
烷基、C3‑
C
10
环烷基、3
‑
10元杂环基、C1‑
C
10
烷氧基、C3‑
C
10
环烷基氧基、3
‑
10元杂环基氧基、C2‑
C
10<...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈家隽，唐锋，刘力锋，周峰，蒋蕾，唐任宏，任晋生，
申请(专利权)人：江苏先声药业有限公司，
类型：发明
国别省市：