一种改进的酮咯酸氨丁三醇中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开一种改进的酮咯酸氨丁三醇中间体的制备方法，包括将中间体M

【技术实现步骤摘要】
一种改进的酮咯酸氨丁三醇中间体的制备方法


[0001]本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种改进的酮咯酸的制备方法，所述酮咯酸是制备酮咯酸氨丁三醇的中间体。

技术介绍

[0002]酮咯酸氨丁三醇是一种新型的可供注射的非甾体类强力止痛及中度抗炎解热药，其作用机理是通过抑制机体外周和中枢前列腺素(PG)的产生，从而降低外周和中枢中的PG，其主要成分酮咯酸的化学结构如下：
[0003][0004]目前，合成酮咯酸氨丁三醇的主要方法有两种，其一主要是2
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苯甲酰吡咯为起始物料经过氧化缩合、合环、脱酸，最后成盐得到酮咯酸氨丁三醇(CN114031621；中国药物化学杂志,1995,5(3):223
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225)，其反应路线如下：
[0005][0006]其二主要也是2
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苯甲酰吡咯为起始物料，经过取代、合环、脱羧，最后得到酮咯酸氨丁三醇(中国医药工业杂志，2019,50(8):868
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870；中国药物化学杂志,2002,12(4):228
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229)，其反应路线如下：
[0007][0008]在合成酮咯酸氨丁三醇的两条路线中，均存在M
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2水解脱羧合成酮咯酸的过程，说明酮咯酸的合成尤为重要。然而，由于酮咯酸性质不稳定，易被氧化产生有色杂质，严重影响后续制剂的质量和安全。在中国药典2020年版二部中对酮咯酸氨丁三醇的原料药的溶液颜色进行了规定，限制其溶液的颜色不得深于黄色或黄绿色3号标准比色液。同时，酮咯酸氨丁三醇注射液的颜色也进行了限制。表明酮咯酸丁三醇的颜色杂质对于制剂的安全具有重要的影响。
[0009]然而，现有文献公布的合成步骤中大多采用加入还原剂进行抑制氧化颜色杂质的产生，专利CN101575340B在酮咯酸成盐的步骤加入含硫的无机盐还原剂，而专利CN114349757A则在水解脱羧步骤加入含硼的还原剂。前者存在增加无机盐带入酮咯酸氨丁
三醇成品的风险，而后者采用含硼的还原剂直接加入碱液中，不仅体系会产生大量的氢气，给大生产带来较大的安全隐患，而且生成的亚硼酸钠易溶于水，导致后续得到的中间体M
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3中仍然存在引入无机盐的风险。同时，两者后处理方式仍然都采用浓缩后调酸碱而后再次纯化的方式，长时间的减压浓缩不仅会增加不稳定酮咯酸产生其它杂质的可能，而且繁琐的操作也增加了大生产的周期和能源的成本。
[0010]针对现有技术存在问题，本专利技术人经过大量的试验，意外地发现了影响酮咯酸氨丁三醇颜色杂质产生的根源在于M
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3的生产过程产生的颜色杂质，而控制M
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3生产过程颜色杂质的产生主要在于水解脱羧的全过程。因此，在专利CN114031621的方法的基础上对于水解脱羧的反应和后处理过程进行了研究，发现在反应中严格控制反应体系溶液中的含氧量，同时，在后处理过程中，特别是调酸碱过程中严格控制氧气对于M
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3生成的影响，上述措施可较好地控制M
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3合成过程中颜色杂质的产生。同时，水解脱羧反应采用两相反应，极大地利用了两相反应的优势，避免了现有技术不得不长时间浓缩的后处理存在的弊端，从而减少了因长时间加热溶液导致M
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3相关杂质产生的概率。另外，本专利技术人在试验中也意外地发现醚类化合物对于颜色的去除也具有明显的作用，过滤得到的M
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3湿品不经过任何处理，直接采用醚类化合物打浆处理就可以达到现有技术采用醇类和水纯化的效果。同时，也避免了现有技术中因加入含硫或硼还原性化合物带来的无机盐难以去除的技术问题及后续还需要再用醇类和水进行纯化的繁琐步骤。通过对反应过程控氧和采用醚类化合物进行后处理获得的M
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3经过简单的脱色、成盐转化成酮咯酸氨丁三醇(制备方法参考CN101143865，全文引入，不再赘述。)。按照中国药典溶液颜色检查法进行检查，得到的酮咯酸氨丁三醇溶液颜色均浅于黄绿色1号标准比色液，炽灼残渣均在0.1％以下。其HPLC检测纯度大于或等于99.7％，单个最大杂质均在0.10％以下，符合药用的要求，从而完成本专利技术。

技术实现思路

[0011]本专利技术的目的在于提供一种改进的酮咯酸氨丁三醇中间体(即酮咯酸)的制备方法，该方法可有效减少有色杂质的产生，从而终品酮咯酸氨丁三醇的颜色杂质控制在中国药典规定的范围。
[0012]为实现本专利技术的目的，提供如下实施方案。
[0013]在一实施方案中，本专利技术的一种改进的酮咯酸氨丁三醇中间体的制备方法，包括将式M
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2化合物溶于有机溶剂，在碱溶液存在下进行水解脱羧反应，分离获得的产物加入到醚类化合物中打浆处理，过滤，干燥即得到式M
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3的酮咯酸，
[0014][0015]其中，所述碱液预先脱氧，在所述反应和打浆处理过程中均采用惰性气体保护。
[0016]上述本专利技术的制备方法，具体包含以下步骤：
[0017]1)碱溶液配制：将固体无机碱溶解于预先脱氧的水中；
[0018]2)将式M
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2化合物溶于有机溶剂中，加入上步的碱溶液、相转移催化剂，通入惰性气体保护；
[0019]3)加热升温至35～45℃反应，反应完后分液，取水相用乙酸乙酯洗涤两次；
[0020]4)在惰性气体保护条件下，将水相降温，用盐酸调pH值1～2，过滤，滤饼用水洗涤；
[0021]5)将滤饼加入到醚类化合物中打浆处理，过滤，固体真空干燥即得酮咯酸。
[0022]上述本专利技术的制备方法，所述碱溶液为氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液，所述有机溶剂为甲苯、1,2
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二氯乙烷或它们的混合物，所述相转移催化剂为四丁基溴化铵或四丁基氯化铵，所述惰性气体为氮气或者氩气，所述醚类化合物为异丙醚、甲基叔丁基醚或它们的混合物。
[0023]上述本专利技术的制备方法，所述碱液预先脱氧，包括将固体无机碱溶解于预先脱氧的水中，或将固体无机碱溶解于水中再脱氧。
[0024]上述本专利技术的制备方法，进一步包括将所制得的酮咯酸转化成酮咯酸氨丁三醇盐。按照中国药典溶液颜色检查法进行检查，得到的酮咯酸氨丁三醇溶液颜色均浅于黄绿色1号标准比色液，炽灼残渣均在0.1％以下。其HPLC检测纯度大于或等于99.7％，单个最大杂质均在0.10％以下，符合药用的要求。
[0025]在一具体实施方案中，本专利技术的一种改进的酮咯酸氨丁三醇中间体的制备方法，包括将M
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2化合物溶于有机溶剂甲苯或1,2
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二氯乙烷或者两者的混合溶剂中得到的溶液，预先脱氧的碱溶液、相转移催化剂加入到反应容器中，在惰性气体条件下进行升温至35～45℃反应。反应完毕后，分液，水相用乙酸乙酯洗涤两次，在惰性气体保护下，用盐酸调节pH值，过滤得到的M
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3湿品，加入到醚类化合物中打浆处理，过滤、滤饼干燥，最后得到M
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种改进的酮咯酸氨丁三醇中间体的制备方法，包括将式M
‑
2化合物溶于有机溶剂，在碱溶液存在下进行水解脱羧反应，分离获得的产物加入到醚类化合物中打浆处理，过滤，干燥即得到式M
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3的酮咯酸，其中，所述碱溶液预先脱氧，在所述反应和打浆处理过程中均采取惰性气体保护。2.如权利要求1所述的制备方法，具体包含以下步骤：1)碱溶液配制：将固体无机碱溶解于预先脱氧的水中；2)将式M
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2化合物溶于有机溶剂中，加入上步的碱溶液、相转移催化剂，通入惰性气体保护；3)加热升温至35～45℃反应，反应完后分液，取水相用乙酸乙酯洗涤两次；4)在惰性气体保护条件下，将水相降温，用盐酸调pH值1～2，过滤，滤饼用水洗涤；5)将滤饼加入到醚类化合物中打浆处理，过滤，固体真空干燥即得酮咯酸。3.如权利要求1或...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘超，戴萍，吴昆，蔡月皎，黄婷，唐燕，叶子峥，
申请(专利权)人：四川尚锐生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：