选择性CDK4/6抑制剂型癌症治疗药物制造技术

本公开描述了选择性和强效CDK 4/6抑制剂，这些抑制剂即使在低浓度下也显示出对癌症生长的有利抑制。这类抗癌CDK 4/6抑制剂为具有脂肪酸部分的式1A所示的取代的吡咯并嘧啶化合物。这些化合物可用作抗癌疗法的药学化合物，并且可用于治疗、防止和/或改善癌症。防止和/或改善癌症。防止和/或改善癌症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】选择性CDK4/6抑制剂型癌症治疗药物
[0001]领域
[0002]本公开涉及用于抗癌治疗的药学化合物，更具体地，涉及取代的吡咯并嘧啶化合物、取代的吡咯并嘧啶化合物和取代的苯并咪唑化合物，其作为有效的CDK 4/6抑制剂用于治疗、预防和/或改善癌症。
[0003]背景
[0004]癌症干细胞(CSC)是对常规癌症治疗(如化疗和放疗)具有抗性的肿瘤起始细胞(TIC)。因此，CSC造成肿瘤复发和远处转移，导致癌症患者的治疗失败和不良临床结果。因此，需要创新的方法来理解如何解决CSC问题。从机理上讲，这可能与CSC在苛刻条件和不同微环境下存活并茁壮成长的能力有关。由于CSC是肿瘤细胞群中特别小的亚群，直到最近，其代谢和表型特性在很大程度上仍未被表征。
[0005]此外，CSC对细胞应激具有惊人的回复能力和高度抵抗力，这使得其能够进行锚定非依赖型生长，尤其是在低附着条件下。因此，其形成3D球体，这保留了CSC和干细胞祖细胞的性质。相反，当进行悬浮生长时，大多数“主体”癌细胞通过失巢凋亡(一种特殊类型的凋亡)而死亡。因此，单个CSC的克隆繁殖会产生3D球体，并且不涉及癌细胞的自聚集。因此，3D球体形成是上皮癌细胞中干细胞性(stemness)的功能性读出，并允许富集具有干细胞样表型的上皮样细胞群体。当使用乳腺癌细胞(如MCF7等)制备这些3D球体时，这些3D球体也被称为乳腺球。
[0006]此前，已经从2个不同的ER(+)细胞系(MCF7和T47D)生成了3D球体，并进行了无偏无标记的蛋白质组学分析。这项工作开始在分子水平上分析CSC的表型反应。将3D球体直接与这些细胞系的单层进行比较，并平行处理。这允许鉴别3D球体相对于单层的蛋白质组学特征，即特征性的CSC表型。基于这一分子分析，观察到乳腺球极大地富集线粒体蛋白质。这些线粒体相关蛋白包括参与β
‑
氧化和酮代谢/再利用、线粒体生物发生、电子传递、ADP/ATP交换/运输、CoQ合成和ROS生成以及抑制线粒体自噬的分子。因此，增加线粒体蛋白合成或减少线粒体自噬可允许CSC中线粒体质量累积。
[0007]鉴于CSC的增加，线粒体质量被认为是纯化CSC的新代谢生物标志物。使用该整体方法，已经观察到，仅使用MitoTracker作为ER(+)(MCF7)和ER(
‑
)(MDA
‑
MB
‑
231)乳腺癌细胞系的单一标志物，就可以极大地富集CSC活性。值得注意的是，发现高MitoTracker细胞对紫杉醇具有化疗抗性，对紫杉醇诱导的DNA损伤反应显示抗性。
[0008]然而，我们需要的是用于抗癌治疗的新药学化合物，这些药学化合物根除CSC，防止或减少转移和/或复发的可能性，并减少或消除癌症对化疗和其他抗癌治疗的抗性。此外，需要的是靶向“最适生长”的CSC的治疗策略和抗癌疗法，并消除进一步的癌症生长，包括锚定非依赖型生长、肿瘤复发和远处转移。
[0009]简要概述
[0010]癌症干细胞(CSC)目前被认为是全球癌症患者治疗失败的主要根源之一。从机理上讲，这可能与CSC在苛刻条件和不同微环境下存活并茁壮生长的能力有关。专利技术人提出了一种理论，即CSC可能通过使用升高的线粒体OXPHOS代谢来“促进”ATP生成，从而对传统疗
法产生抗性。与此观点一致，多种线粒体抑制剂成功阻止了3D肿瘤球体形成，包括尤其是i)FDA批准的抗生素(多西环素、替加环素、阿奇霉素、恩波维铵、阿托伐醌、贝达喹啉)，ii)天然化合物(放线酰胺素、CAPE、小檗碱、brutieridin和蜂毒苷)，以及iii)实验化合物(寡霉素和AR
‑
C155858，MCT1/2抑制剂)等。
[0011]细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4和6是已知的促进正常细胞和癌细胞的细胞有丝分裂和减数分裂的酶。这些酶负责磷酸化视网膜母细胞瘤蛋白，从而使其失活，该蛋白在细胞周期从G1期进展到S期中起作用。研究发现，癌细胞的异常增加CDK的活性。这种增加的活性导致各种肿瘤抑制基因的失活，从而为癌症干细胞的快速增殖和肿瘤生长铺平了道路。CDK的天然存在的蛋白抑制剂，如p16和p27，已被证明在体外抑制肺癌细胞系的生长。某些CDK抑制剂可以通过其抑制正常未转化细胞的细胞周期进程的能力而可用作化学保护剂。
[0012]靶向抑制这些酶是抗癌治疗法和治疗药物的一种潜在策略，无论是单独使用还是与其他疗法组合使用。阻断CDK 4/6通路阻止细胞进展到S期，其通过凋亡实现细胞死亡。本文描述了三类CDK抑制剂，主要是CDK 4和CDK 6抑制剂(“CDK 4/6”)，其作为癌症治疗剂具有很强的疗效。第一类抗癌CDK 4/6抑制剂是具有脂肪酸部分的取代的吡咯并嘧啶化合物。下面所示的式是第一类抗癌CDK 4/6抑制剂中的一些实施方案的示例，其中“n”是9
‑
20，更优选12
‑
20的整数。
[0013][0014]第二类包括具有脂肪酸部分的取代的吡啶并嘧啶。下面所示的式是第二类抗癌CDK 4/6抑制剂中的一些实施方案的示例，其中“n”是9
‑
20，更优选12
‑
20的整数。
[0015][0016]第三类包括具有脂肪酸部分的取代的苯并咪唑化合物。下面所示的式是第三类抗癌CDK 4/6抑制剂的实施方案的示例，其中“m”是0
‑
4，更优选0
‑
2的整数，“n”是9
‑
20，更优选12
‑
20的整数。
[0017][0018]第一类、第二类或第三类化合物，包括其盐，可用作用于治疗癌症的药学化合物。示范性的盐包括，尤其是，琥珀酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐和苹果酸盐，以及本领域一般技术人员将理解的其他盐。本方法还提供了药物制剂，其具有治疗有效量的来自第一类、第二类或第三类的化合物，或在一些实施方案中来自每一类的一种或多种化合物，或其治疗上可接受的盐(多种)，以及其药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。所有这些形式都在当前方法的范围内。应当理解，可以使用本领域已知的药学上可接受的载体。
[0019]本文所述的化合物可结合治疗哺乳动物(包括人类)的癌症的方法使用，包括向哺乳动物施用一定量的来自第一类、第二类或第三类的化合物，或其药学上可接受的盐，其可有效治疗此类病症或病况。例如，本方法可用于治疗异常细胞增殖，如癌症。本文所述化合物可用于治疗异常细胞增殖病症，特别是选自乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、食管癌、胃癌、皮肤癌、肺癌、骨癌、结肠癌、胰腺癌、甲状腺癌、胆道癌、颊腔癌和咽(口)癌、唇癌、舌癌、口腔癌、咽癌、小肠癌、结直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑和中枢神经系统、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、角化棘皮瘤、表皮样癌、大细胞癌、腺癌、腺癌、腺瘤、腺癌、滤泡癌、未分化癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌、肾癌、髓系疾病、淋巴系统疾病、霍奇金病、毛细胞和白血病的癌症，通过向被诊断患本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种化合物，所述化合物包含通式其中：R4选自由氢、C1‑
C8‑
烷基、取代的C1‑
C8‑
烷基、C3‑
C8‑
环烷基、取代的C3‑
C8‑
环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基组成的组；Z为CR
z
，其中R
z
选自由卤素、氢、C1‑
C3‑
烷基、C1‑
C3‑
烷氧基、CN、C＝NOH、C＝NOCH3、C(O)H、C(O)C1‑
C3‑
烷基、C3‑
C8‑
环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、取代的C1‑
C3‑
烷基、取代的C3‑
C8‑
环烷基、取代的杂环基、取代的芳基、取代的杂芳基、
‑
B
‑
NR
a
R
b
、
‑
B
‑
OR
a
、
‑
B
‑
C(O)R
a
、
‑
B
‑
C(O)OR
a
、
‑
B
‑
C(O)NR
a
R
a
的组成的组；其中B为键、C1‑
C3‑
烷基或支链C1‑
C3‑
烷基；并且R
a
和R
b
各自独立地选自由氢、C1‑
C3‑
烷基、C3‑
C8‑
环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、取代的烷基、取代的环烷基、取代的杂环基、取代的芳基和取代的杂芳基组成的组；并且n为9
‑
20的整数。2.权利要求1所述的化合物，其中n为12至20的整数。3.权利要求2所述的化合物，其中R4为环戊基，且Z为二甲基甲酰胺。4.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物包含通式其中n表示9
‑
20的整数。5.权利要求4的所述化合物，其中n为12
‑
20的整数。6.权利要求4的所述化合物，其中n为12。7....

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：卢内拉生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：