一种8-胺基苯磺酰胺取代的色胺酮类衍生物及其制备和应用制造技术

本发明专利技术涉及一种8

【技术实现步骤摘要】
一种8
‑
胺基苯磺酰胺取代的色胺酮类衍生物及其制备和应用


[0001]本专利技术属于药物化学
，具体涉及一种8
‑
胺基苯磺酰胺取代的色胺酮类衍生物及其制备和应用。

技术介绍

[0002]阿尔兹海默症(Alzheimer disease，AD)是一种最常见的神经退行性疾病，其临床特征为患者出现认知功能障碍，尤其是记忆丧失。近年来，随着全球人口的老龄化，患病率逐年增加。到2050年，全世界的AD预计将达到1.3亿。目前FDA批准用于治疗AD的药物通常会暂时或不完全缓解症状，并伴有严重的副作用。因此，迫切需要开发更有效的AD治疗药物。
[0003]AD患者的主要病理特征为神经细胞外老年斑(senile plaques，SP)、神经细胞内的神经纤维缠结(neurofibrillary tangle，NFT)，突触和树突棘的丧失以及神经元的丢失。AD的发病机制涉及多通路，多环节的异常，不同机制之间相互作用、相互影响。目前其发病机制还未完全阐明，仅存在多种假说，包括胆碱能假说、淀粉样蛋白级联假说、氧化应激假说、tau蛋白假说，金属离子假说，以及炎症和线粒体功能障碍假说等。
[0004]目前临床上用于治疗AD的药物多为针对某一假说设计单靶点药物，如针对胆碱能假说设计的乙酰胆碱酯酶抑制剂(acetylcholinesterase inhibitors，AChEIs)，针对淀粉样蛋白假说设计的抑制β
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淀粉样蛋白(β
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amyloid，Aβ)聚集的药物和β
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分泌酶(β
‑
site APPcleaving enzyme，BACE)抑制剂。此类化合物虽然能够一定程度上缓解AD的发病进程，但不能完全治愈AD。以目前AD研究进展，AD的发病机制短期内难以完全研究清楚，单靶点药物又不能很好的治愈AD，因此多靶点药物研究成为趋势。
[0005]胆碱能假说是AD发病假说中重要假说。胆碱能系统在认知功能中起到重要作用，特别是在与大脑学习记忆相关的区域内，如海马和皮质区。“胆碱能假说”认为，认知功能的丧失与海马和皮质区的胆碱能神经系统功能的下降有关。在AD患者脑内大量胆碱能神经元出现损伤，致使释放到突触间隙的乙酰胆碱(acetylcholine，ACh)水平下降，进而影响脑内神经信号的传导，导致认知和记忆功能障碍。通过抑制乙酰胆碱酯酶AChE，可以减少ACh的水解，增加突触间隙中ACh的水平，进而对抗胆碱能神经元损伤和丢失引起的ACh水平下降，增加信号传导能力，从而改善AD患者的认知和记忆功能。目前上市的治疗AD的药物大多数都是根据这一假说开发出来的AChEIs。
[0006]老年斑是AD的主要病理特征之一，其主要成分为Aβ。老年斑的AD患者死后尸检分析表明，AD患者脑内的铜、铁和锌的含量大约是正常脑中含量的5.7、2.9和2.8倍。AD患者脑内过量的金属离子能促进氧化应激的产生，导致氧化性损伤。铜离子能抑制兴奋性神经递质受体N
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甲基
‑
D
‑
天冬氨酸(N
‑
Methyl
‑
D
‑
aspartic acid，NMDA)的过度激活，能促进Aβ聚集和淀粉样斑块的形成。
[0007]氧化应激是指体内活性氧(reactive oxygen species，ROS)的生成超过内源性ROS清除而引起的组织分子氧化，造成组织氧化性的损伤。氧化应激在AD的发病机理中起着重要的作用。氧化应激可以导致神经元和线粒体功能障碍，并参与AD多个发病假说，共同引
发并加重AD。目前，针对氧化应激假说治疗AD的方法是通过抗氧化作用分子清除ROS，来预防和治疗AD。

技术实现思路

[0008]为了解决上述技术问题，本专利技术的目的之一在于提供一种8
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胺基苯磺酰胺取代的色胺酮类衍生物。
[0009]本专利技术采用的技术方案如下：
[0010]一种8
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胺基苯磺酰胺取代的色胺酮类衍生物，其结构式如式(A)所示：
[0011][0012]其中，R为4
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溴、4
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氟、3
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氟、2
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氟、4
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异丙基、4
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叔丁基、氢、2
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(三氟甲氧基)、4
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(三氟甲氧基)、3,4
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二(三氟甲氧基)、2,4
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二(三氟甲氧基)、4
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乙酰氨基中的任意一种。
[0013]本专利技术的目的之二在于提供一种上述8
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胺基苯磺酰胺取代的色胺酮类衍生物的制备方法，用含有相应取代基R的苯磺酰氯与8
‑
氨基色胺酮进行酰化反应，得到所述8
‑
胺基苯磺酰胺取代的色胺酮类衍生物。
[0014]优选的，具体步骤如下：
[0015]i.1eq靛红酸酐与1eq靛红在三乙胺和氮气保护的作用下，110℃脱水缩合反应，得到化合物1；
[0016]ii.将1eq化合物1在浓硫酸和浓硝酸的冰水浴中进行硝化反应生成化合物2；
[0017]iii.1ep的化合物2和3eq的氯化亚锡二水合物加入乙醇盐酸溶液中，45℃进行加氢还原反应得到化合物3；
[0018]iv.化合物3(263mg,0.6mM)溶于吡啶(20ml)中，加入具有相应取代基R的苯磺酰氯(0.6mM)进行酰化反应，10
‑
25℃室温下搅拌反应6h，柱层析纯化即得到色胺酮类衍生物4；
[0019]所述相应取代基R为4
‑
溴、4
‑
氟、3
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氟、2
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氟、4
‑
异丙基、4
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叔丁基、氢、2
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(三氟甲氧基)、4
‑
(三氟甲氧基)、3,4
‑
二(三氟甲氧基)、2,4
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二(三氟甲氧基)、4
‑
乙酰氨基中的任意一种。
[0020]上述合成路径表示如下：
[0021][0022]本专利技术还提供一种8
‑
胺基苯磺酰胺取代的色胺酮类衍生物在制备乙酰胆碱酯酶抑制药物中的应用。
[0023]本专利技术还提供一种8
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胺基苯磺酰胺取代的色胺酮类衍生物在制备治疗阿尔茨海默症的药物中的应用。
[0024]优选的，所述8
‑
胺基苯磺酰胺取代的色胺酮类衍生物中R为2
‑
氟，其结构式如式(B)所示：
[0025][0026]优选的，所述药物为注射剂、片剂、丸剂、胶囊剂、悬浮剂或乳剂中的任意一种。
[0027]本专利技术还提供一种用于预防或治疗阿尔茨海默症的药物，其含有药学上有效剂量的权利本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种8
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胺基苯磺酰胺取代的色胺酮类衍生物，其特征在于，其结构式如式(A)所示：其中，R为4
‑
溴、4
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氟、3
‑
氟、2
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氟、4
‑
异丙基、4
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叔丁基、氢、2
‑
(三氟甲氧基)、4
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(三氟甲氧基)、3,4
‑
二(三氟甲氧基)、2,4
‑
二(三氟甲氧基)、4
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乙酰氨基中的任意一种。2.一种如权利要求1所述的8
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胺基苯磺酰胺取代的色胺酮类衍生物的制备方法，其特征在于，用含有相应取代基R的苯磺酰氯与8
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氨基色胺酮进行酰化反应，得到所述8
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胺基苯磺酰胺取代的色胺酮类衍生物。3.如权利要求2所述的一种制备方法，其特征在于，所述酰化反应的溶剂为吡啶，反应温度为10
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【专利技术属性】
技术研发人员：汪国兴，杜吉宇，刘培培，樊丽，徐文亮，
申请(专利权)人：安徽瀚海博兴生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：