一种含有二氢嘧啶的双功能衍生物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及通式(I)描述的含有二氢嘧啶的双功能衍生物，它可以用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染，本发明专利技术还涉及含有通式(I)的药物组合物，及其用于治疗和预防乙肝感染。及其用于治疗和预防乙肝感染。及其用于治疗和预防乙肝感染。

【技术实现步骤摘要】
一种含有二氢嘧啶的双功能衍生物及其用途


[0001]本专利技术属于病毒防治领域。具体地，本专利技术涉及一类含有二氢嘧啶结构单元的衍生物，含有所述衍生物的药物组合物及其用途，用于治疗或预防病毒性疾病，例如乙型肝炎。更具体地，本专利技术涉及可以抑制和降解乙型肝炎病毒(HBV)衣壳蛋白、进而能够治疗或预防乙型肝炎的二氢嘧啶衍生物，含有所述衍生物的药物组合物及其用于治疗或预防乙型肝炎的用途。
[0002]专利技术背景
[0003]乙型肝炎病毒感染是一个重大的公共健康问题，影响全球约20亿人口。其中约3.5亿人发展为慢性感染，可导致慢性迁延性肝炎、肝硬化和肝细胞癌(HCC)。每年有50万到100万人死于乙型肝炎病毒感染引起的末期肝脏疾病。
[0004]乙型肝炎病毒是一种小型病毒，其基因组只有四个开放阅读框。HBV核心蛋白(Cp)是一种自我组装形成病毒衣壳的小蛋白砌块(由183个残基构成)，它在感染的细胞中几乎可以调节病毒生命周期的每一步，所以Cp是抗病毒药物的重要靶点。
[0005]目前乙型肝炎还无法治愈，仅有干扰素和核苷类似物两类药物，具有耐药性高、低效率和耐受性差等缺点。因此，本领域仍需要研发治疗和预防乙型肝炎的药物。
[0006]PROTAC(Proteolysis Targeting Chimera)是一种新型的靶向降解蛋白的技术，本专利技术设计、合成的分子结构能够利用该技术将E3泛素连接酶与乙肝病毒衣壳蛋白(HBV Cp)结合，可以使得HBV衣壳蛋白泛素化，进而进入泛素
‑
蛋白酶体降解途径，最终达到降解HBV衣壳蛋白的目的。HBV衣壳蛋白的清除意味着肝细胞内乙肝病毒pgRNA、rcDNA失去包衣，无法复制存活。

技术实现思路

[0007]鉴于病毒衣壳蛋白在HBV生命周期中的重要性，本专利技术人针对其结构特点，设计了一类含有二氢嘧啶结构单元的衍生物。通过一个由4
‑
24个非氢原子(如碳、氧、氮、硫等)共价连接而成的线状连接体，将二氢嘧啶结构与泊马度胺(pomalidomide)类似物或者来那度胺(lenalidomide)类似物结构单元结合在一起，所合成的含有二氢嘧啶的衍生物具有干扰病毒衣壳组装，降解衣壳蛋白等作用，进而产生抗病毒效应。
[0008]在一方面，本专利技术提供了通式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物：
[0009][0010]其中：
[0011]R1、R2、R3、R4各自独立，可以选自H、卤素、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
OR
a
、
‑
NR
b
R
c
、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；
[0012]L1选自化学键、
‑
CR
’
＝CR
”‑
或
‑
C≡C
‑
；其中R
’
和R”独立地选自H、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基；
[0013]R5选自H、卤素、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
C(O)R
a
、
‑
C(O)OR
a
、
‑
C(O)NR
b
R
c
、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C3‑7环烷基、4
‑
8元杂环基、C6‑
10
芳基或5
‑
10元杂芳基；
[0014]R
a
、R
b
、R
c
独立地选自H、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、
‑
(C0‑6亚烷基)
‑
OR
’
、
‑
(C0‑6亚烷基)
‑
NR”R
”’
、
‑
(C0‑6亚烷基)
‑
C(O)R
’
、
‑
(C0‑6亚烷基)
‑
C(O)OR
’
或
‑
(C0‑6亚烷基)
‑
C(O)NR”R
”’
；或者R
b
、R
c
以及它们连接的N原子形成5
‑
6元杂环基或5
‑
6元杂芳基；
[0015]R
’
、R”和R
”’
独立地选自H、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；或者R”、R
”’
以及它们连接的N原子形成5
‑
6元杂环基或5
‑
6元杂芳基；
[0016]L2是一个共价连接体，是由4
‑
24个非氢原子(如碳、氧、氮、硫等)共价连接而成的线状碳链，可以选自
‑
(C4‑
24
亚烷基)
‑
、
‑
(C4‑
24
亚烯基)
‑
、
‑
(C4‑
24
亚炔基)
‑
、
‑
(CH2)
m
‑
(CH2CH2O)
n
‑
(CH2)
o
‑
、C3‑7环烷基、C5‑
11
双环烷基、4
‑
8元杂环基、C5‑
11
双杂环烷基
‑
、C5‑
15
多杂环烷基
‑
，或者由脂肪环与脂肪链串联、并联、螺合、稠合在一起形成线状结构；该线状链接体骨架上可以含有多种官能团(但不局限于)如醚键
‑
O
‑
、烯基
‑
CH＝CH
‑
、炔基
‑
CC
‑
、酯基
‑
C(＝O)O
‑
、羰基
‑
C(＝O)
‑
、酰胺基
‑
C(＝O)NR
b
‑
、硫醚
‑
S
‑
、砜基
‑
SO2‑
、亚砜基
‑
SO
‑
、氨基
‑
NR
b
‑
；并且L2任选地可被1、2、3或4个R基团取代，其中R独立地选自卤素、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
OR
a
、
‑
NR
b
R
c
、
‑
C(O)OR本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物：其中，R1、R2、R3、R4各自独立，可以选自H、卤素、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
ORa、
‑
NRbRc、C1
‑
6烷基或C1
‑
6卤代烷基；L1选自化学键、
‑
CR
’
＝CR
”‑
或
‑
C≡C
‑
；其中R
’
和R”独立地选自H、C1
‑
6烷基、C1
‑
6卤代烷基；R5选自H、卤素、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
C(O)Ra、
‑
C(O)ORa、
‑
C(O)NRbRc、C1
‑
6烷基、C1
‑
6卤代烷基、C2
‑
8烯基、C2
‑
8炔基、C3
‑
7环烷基、4
‑
8元杂环基、C6
‑
10芳基或5
‑
10元杂芳基；Ra、Rb、Rc独立地选自H、C1
‑
6烷基、C1
‑
6卤代烷基、C3
‑
8环烷基、
‑
(C0
‑
6亚烷基)
‑
OR
’
、
‑
(C0
‑
6亚烷基)
‑
NR”R
”’
、
‑
(C0
‑
6亚烷基)
‑
C(O)R
’
、
‑
(C0
‑
6亚烷基)
‑
C(O)OR
’
或
‑
(C0
‑
6亚烷基)
‑
C(O)NR”R
”’
；或者Rb、Rc以及它们连接的N原子形成5
‑
6元杂环基或5
‑
6元杂芳基；R
”’
选自H、C1
‑
6烷基或C1
‑
6卤代烷基；或者R”、R
”’
以及它们连接的N原子形成5
‑
6元杂环基或5
‑
6元杂芳基；L2是一个共价连接体，是由4
‑
24个非氢原子(如碳、氧、氮、硫等)共价连接而成的线状碳链，可以选自
‑
(C4
‑
24亚烷基)
‑
、
‑
(C4
‑
24亚烯基)
‑
、
‑
(C4
‑
24亚炔基)
‑
、
‑
(CH2)m
‑
(CH2CH2O)n
‑
(CH2)o
‑
、C3
‑
7环烷基、C5
‑
11双环烷基、4
‑
8元杂环基、C5
‑
11双杂环烷基
‑
、C5
‑
15多杂环烷基
‑
，或者由脂肪环与脂肪链串联、并联、螺合、稠合在一起形成线状结构；该线状链接体骨架上可以含有多种官能团如
‑
O
‑
、
‑
C(O)O
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
C(O)NRb
‑
、
‑
S
‑
或者
‑
S(O)p
‑
；并且L2任选地可被1、2、3或4个R基团取代，其中R独立地选自卤素、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
ORa、
‑
NRbRc、
‑
C(O)ORa、
‑
C(O)NRbRc、C1
‑
6烷基、C1
‑
6卤代烷基、C3
‑
7环烷基、4
‑
8元杂环基、C6
‑
10芳基或5
‑
10元杂芳基；X和Y各自独立，可以选自
‑
(C0
‑
6亚烷基)
‑
、
‑
(C0
‑
6亚烷基)
‑
C(O)
‑
、
‑
(C0
‑
6亚烷基)
‑
O
‑
C(O)
‑
、
‑
(C0
‑
6亚烷基)
‑
S(O)p
‑
、
‑
(C0
‑
6亚烷基)
‑
N(Rb)
‑
C(O)
‑
、
‑
(C0
‑
6亚烷基)
‑
O
‑
S(O)p
‑
、
‑
(C0
‑
6亚烷基)
‑
N(Rb)
‑
S(O)p
‑
、
‑
C2
‑
8亚烯基
‑
、
‑
C2
‑
8亚炔基
‑
、
‑
C3
‑
7亚环烷基
‑
、4
‑
8元亚杂环基、C6
‑
10亚芳基或5
‑
10元亚杂芳基；m＝0、1、2、3、4、5或6；n＝1、2、3或4；o＝0、1、2、3或4；p＝1或2。
2.如权利要求1所述的化合物，其具有式(II)所示结构：其中，R1、R2、R3各自独立地选自H、卤素、
‑
CN、甲基、三氟甲基或二氟甲基；优选地，R1、R2、R3或R4选自H、F、Cl、Br、
‑
CN或CH3；优选地，R1、R2或R3选自H、F、Cl或Br。L1选自化学键、
‑
CR
’
＝CR
”‑
或
‑
C≡C
‑
，其中R
’
和R”独立地选自H、卤素、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；优选地，R
’
和R”独立地选自H、F、Cl或Br。R5选自H、卤素、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
C(O)R
a
、
‑
C(O)OR
a
、
‑
C(O)NR
b
R
c
、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C3‑7环烷基、4
‑
8元杂环基、C6‑
10
芳基或5
‑
10元杂芳基；优选地，R5选自F、Cl、Br、
‑
C(O)OR
a
、C3‑7环烷基、4
‑
8元杂环基、C6‑
10
芳基或5
‑
10元杂芳基。L2是一个共价连接体，是由4
‑
24个非氢原子(如碳、氧、氮、硫等)共价连接而成的线状碳链，可以选自
‑
(C4‑
24
亚烷基)
‑
、
‑
(C4‑
24
亚烯基)
‑
、
‑
(C4‑
24
亚炔基)
‑
、
‑
(CH2)
m
‑
(CH2CH2O)
n
‑
(CH2)
o
‑
、C3‑7环烷基、C5‑
11
双环烷基、4
‑
8元杂环基、C5‑
11
双杂环烷基
‑
、C5‑
15
多杂环烷基
‑
，或者由脂肪环与脂肪链串联、并联、螺合、稠合在一起形成线状结构；优选地，L2选自
‑
(C4‑
24...

【专利技术属性】
技术研发人员：ꢀ五一IntClC零七D四八七零四，
申请(专利权)人：沙薇曹良琼，
类型：发明
国别省市：