一种二氢嘧啶类化合物、其制备方法及其应用技术

本发明专利技术公开了一种二氢嘧啶类化合物、其制备方法及其应用。具体的本发明专利技术公开了如式I

【技术实现步骤摘要】
一种二氢嘧啶类化合物、其制备方法及其应用


[0001]本专利技术涉及一种二氢嘧啶类化合物、其制备方法及其应用。

技术介绍

[0002]乙型肝炎病毒(HBV)属于小型，有包膜，主要是嗜肝病毒的肝炎病毒科，具有约3.2kb大小的部分双链DNA基因组。HBV感染一直是主要的公共卫生问题。尽管可获得安全有效的预防性HBV疫苗，但据估计，全世界约有2.4亿人被乙肝病毒慢性感染。慢性HBV感染使患者处于肝硬化和肝癌的高风险中，据估计每年有686,000多人死于乙肝并发症。(WHO.Global hepatitis report 2017)当前的治疗仅限于两类药物，它们是核苷(核苷酸)类似物(拉米夫定，阿德福韦，替诺福韦，替比夫定和恩替卡韦)和干扰素α(INF
‑
α，包括非聚乙二醇化和聚乙二醇化)。尽管两种疗法均可降低HBV DNA并使肝酶正常化，但两种疗法均无法提供高水平的临床治愈率，这是由HBV表面抗原(HBsAg)丧失(有或没有血清转化)定义的。基于干扰素的疗法耐受性差，仅对某些病毒基因型有效。尽管核苷(核苷酸)类似物经常需要延长或可能终生治疗，并且一些具有耐药性，功效低下和耐受性问题。因此，发现和开发具有新颖的作用机制以提高疾病治愈率的有效和安全的抗HBV药物仍然存在巨大的医疗需求。(Marcellin,Patrick,et al.The Lancet 381.9865(2013):468
‑
475；Tang,Lydia SY,et al.Jama319.17(2018):1802/>‑
1813.)
[0003]HBV衣壳由HBV核心蛋白组装而成，可保护封闭的病毒基因组，并为前基因组RNA(pgRNA)逆转录为DNA创造了环境。衣壳蛋白在病毒的生命周期中起着至关重要的作用。业已证明，HBV衣壳装配调节剂会干扰衣壳的装配和功能，并阻断HBV生命周期中的多个步骤。这些试剂既干扰新病毒的产生，又干扰核衣壳向细胞核的运输，从而阻止了新cccDNA的建立。如果与经批准的抗
‑
HBV核苷酸类似物和其他抗
‑
HBV药物联合使用，这些功能可以提供有效的临床抗病毒活性，并具有协同增效作用。(Diab,Ahmed,et al.Antiviral research 149(2018):211
‑
220.)
[0004]已经开发了不同化学系列的HBV衣壳装配调节剂。但仍然需要继续开发高活性、更安全和治疗高度有效的衣壳装配调节剂。

技术实现思路

[0005]本专利技术所要解决的技术问题是现有技术中治疗与预防HBV感染的药物单一的问题，而提供了一种二氢嘧啶类化合物、其制备方法及其应用，该二氢嘧啶类化合物可用于制备治疗与预防HBV感染的药物。
[0006]本专利技术是通过下述技术方案来解决上述技术问题的。
[0007]本专利技术提供了一种如式I
’
所示的二氢嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，
[0008][0009]其中，为
[0010]W为O或S；
[0011]R1为2
‑
噻唑基或被一个或多个R
11
取代的2
‑
噻唑基；
[0012]R
11
为卤素或甲基；
[0013]R2、R3和R4独立地为H、卤素或C1‑
C3烷基；
[0014]R5为甲基或乙基；
[0015]R6为H或C1‑
C3烷基；
[0016]R7为H、卤素、C1‑
C3烷基、C1‑
C3烷氧基或
[0017]R8为H、COOH、C1‑
C3烷氧基取代的C1‑
C3烷基、
[0018]R9为H、卤素、C1‑
C3烷氧基取代的C1‑
C3烷基或
[0019]L1为单键或C1‑
C3亚烷基；
[0020]Q为5
‑
8元桥环烷基或5
‑
8元杂环烷基；所述5
‑
8元杂环烷基为桥环连接，所述5
‑
8元杂环烷基中的杂原子选自N，O或S，杂原子的个数为1个，2个或3个；
[0021]R
10
为COOH、CN、被一个或多个R
A
取代的C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷基、NR
B
R
C
或
[0022]R
A
为羟基、卤素、C1‑
C6烷氧基、COOH、CN、
被一个羰基取代的C4‑
C6杂环烷基、杂环烷基、所述的C4‑
C6杂环烷基中的杂原子为一个、两个或三个，杂原子选自N、O和S；
[0023]R
B
和R
C
独立地为H、C1‑
C6烷基、或
‑
C1‑
C6亚烷基COOH；
[0024]R
D
为C4‑
C6杂环烷基、NH2‑
、
‑
NHC1‑
C6烷基、所述的C4‑
C6杂环烷基中的杂原子为一个、两个或三个，杂原子选自N、O和S；
[0025]带“*”碳原子表示当为手性碳原子时，带“*”碳原子为S构型、R构型或它们的混合物；
[0026]表示单键或双键。
[0027]在本专利技术某些优选实施方案中，所述的如式I
’
所示的二氢嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐中的某些基团如下定义，未提及的基团同本申请任一方案所述(针对此表述，以下均简称为“在本专利技术某一方案中”)：
[0028]在本专利技术某一方案中，所述的如式I
’
所示的二氢嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐如下式I所示，
[0029][0030]其中，为
[0031]W为O或S；
[0032]R1为2
‑
噻唑基或被一个或多个R
11
取代的2
‑
噻唑基；
[0033]R
11
为卤素或甲基；
[0034]R2、R3和R4独立地为H、卤素或C1‑
C3烷基；
[0035]R5为甲基或乙基；
[0036]R6为H或C1‑
C3烷基；
[0037]R7为H、卤素、C1‑
C3烷基、C1‑
C3烷氧基或
[0038]R8为H、COOH、C1‑
C3烷氧基取代的C1‑
C3烷基、
[0039]R9为H、卤素、C1‑
C3烷氧基取代的C1‑
C3烷基或
[0040]L1为单键或C1‑
C3亚烷基；
[0041]R
10
为COOH、CN、被一个或多个R
A
取代的C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷基、NR<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如式I
’
所示的二氢嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，其中，为W为O或S；R1为2
‑
噻唑基或被一个或多个R
11
取代的2
‑
噻唑基；R
11
为卤素或甲基；R2、R3和R4独立地为H、卤素或C1‑
C3烷基；R5为甲基或乙基；R6为H或C1‑
C3烷基；R7为H、卤素、C1‑
C3烷基、C1‑
C3烷氧基或R8为H、COOH、C1‑
C3烷氧基取代的C1‑
C3烷基、R9为H、卤素、C1‑
C3烷氧基取代的C1‑
C3烷基或L1为单键或C1‑
C3亚烷基；Q为5
‑
8元桥环烷基或5
‑
8元杂环烷基；所述5
‑
8元杂环烷基为桥环连接，所述5
‑
8元杂环烷基中的杂原子选自N，O或S，杂原子的个数为1个，2个或3个；R
10
为COOH、CN、被一个或多个R
A
取代的C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷基、NR
B
R
C
或
R
A
为羟基、卤素、C1‑
C6烷氧基、COOH、CN、被一个羰基取代的C4‑
C6杂环烷基、杂环烷基、所述的C4‑
C6杂环烷基中的杂原子为一个、两个或三个，杂原子选自N、O和S；R
B
和R
C
独立地为H、C1‑
C6烷基、或
‑
C1‑
C6亚烷基COOH；R
D
为C4‑
C6杂环烷基、NH2‑
、
‑
NHC1‑
C6烷基、所述的C4‑
C6杂环烷基中的杂原子为一个、两个或三个，杂原子选自N、O和S；带“*”碳原子表示当为手性碳原子时，带“*”碳原子为S构型、R构型或它们的混合物；表示单键或双键。2.如权利要求1所述的如式I
’
所示的二氢嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，Q为其中Y1为
‑
CH2‑
或
‑
CH2CH2‑
；Y2为
‑
CH2‑
或
‑
CH2CH2‑
；Y3为
‑
CH2‑
、
‑
CH2CH2‑
、
‑
O
‑
CH2‑
或
‑
CH2‑
O
‑
。3.如权利要求1所述的如式I
’
所示的二氢嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐如下式I所示，
其中，为W为O或S；R1为2
‑
噻唑基或被一个或多个R
11
取代的2
‑
噻唑基；R
11
为卤素或甲基；R2、R3和R4独立地为H、卤素或C1‑
C3烷基；R5为甲基或乙基；R6为H或C1‑
C3烷基；R7为H、卤素、C1‑
C3烷基、C1‑
C3烷氧基或R8为H、COOH、C1‑
C3烷氧基取代的C1‑
C3烷基、R9为H、卤素、C1‑
C3烷氧基取代的C1‑
C3烷基或L1为单键或C1‑
C3亚烷基；R
10
为COOH、CN、被一个或多个R
A
取代的C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷基、NR
B
R
C
或R
A
独立地为羟基、卤素、C1‑
C6烷氧基、COOH、CN、
被一个羰基取代的C4‑
C6杂环烷基、杂环烷基、所述的C4‑
C6杂环烷基中的杂原子为一个、两个或三个，杂原子选自N、O和S；R
B
和R
C
独立地为H、C1‑
C6烷基、或
‑
C1‑
C6亚烷基COOH；R
D
为C4‑
C6杂环烷基、NH2‑
、
‑
NHC1‑
C6烷基、所述的C4‑
C6杂环烷基中的杂原子为一个、两个或三个，杂原子选自N、O和S；带“*”碳原子表示当为手性碳原子时，带“*”碳原子为S构型、R构型或它们的混合物；表示单键或双键。4.如权利要求1所述的如式I
’
所示的二氢嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：当R
11
为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；和/或，当R2、R3和R4独立地为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；和/或，当R2、R3和R4独立地为C1‑
C3烷基时，所述的C1‑
C3烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；和/或，当R6为C1‑
C3烷基时，所述的C1‑
C3烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；和/或，当R7为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；和/或，当R7为C1‑
C3烷基时，所述的C1‑
C3烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；和/或，当R7为C1‑
C3烷氧基时，所述的C1‑
C3烷基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基；和/或，当R7为时，所述的C1‑
C3烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；和/或，当R8为C1‑
C3烷氧基取代的C1‑
C3烷基时，所述的C1‑
C3烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；和/或，当R8为C1‑
C3烷氧基取代的C1‑
C3烷基时，所述的C1‑
C3烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基；和/或，当R8为时，所述的C1‑
C3烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；和/或，当R9为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；和/或，当R9为C1‑
C3烷氧基取代的C1‑
C3烷基时，所述的C1‑
C3烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
和/或，当R9为C1‑
C3烷氧基取代的C1‑
C3烷基时，所述的C1‑
C3烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基；和/或，当R9为时，所述的C1‑
C3烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；和/或，当L1为C1‑
C3亚烷基时，所述的C1‑
C3亚烷基为亚甲基、亚烷基为亚甲基、和/或，当R
10
为被一个或多个R
A
取代的C1‑
C6烷基时，所述的C1‑
C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或新戊基；和/或，当R
10
为C1‑
C6烷基时，所述的C1‑
C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或新戊基；和/或，当R
A
为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；和/或，当R
A
为C1‑
C6烷氧基时，所述的C1‑
C6烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基或新戊氧基；和/或，当R
A
为时，所述的C1‑
C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或新戊基；和/或，当R
A
为时，所述的C1‑
C6烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或新戊基；和/或，当R
A
为时，所述的C1‑
C3烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；和/或，当R
A
为被一个羰基取代的C4‑
C6杂环烷基时，所述的C4‑
C6杂环烷基为四氢吡咯基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、四氢吡喃基或吗啉基；和/或，当R
A
为时，所述的C3‑
C6环烷基为环丙基、环丁基或环戊基；和/或，当R
A
为时，所述的C1‑
C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或新戊基；和/或，当R
A
为时，所述的C1‑
C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或新戊基；和/或，当R
B
和R
C
独立地为时，所述的C1‑
C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙
基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或新戊基；和/或，当R
B
和R
C
独立地为时，所述的C1‑
C3烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；和/或，当R
B
和R
C
独立地为C1‑
C6烷基时，所述的C1‑
C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或新戊基；和/或，当R
B
和R
C
独立地为时，所述的C3‑
C6环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；和/或，当R
B
和R
C
独立地为
‑
C1‑
C6亚烷基COOH时，所述的C1‑
C6亚烷基为亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基或亚己基；和/或，当R
D
为C4‑
C6杂环烷基时，所述的C4‑
C6杂环烷基为四氢吡咯基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、四氢吡喃基或吗啉基；和/或，当R
D
为
‑
NHC1‑
C6烷基时，所述的C1‑
C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或新戊基；和/或，当R
D
为时，所述的C1‑
C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或新戊基；和/或，当Q为5
‑
8元杂环烷基；所述5
‑
8元杂环烷基为桥环连接，所述5
‑
8元杂环烷基中的杂原子为O，杂原子的个数为1个；和/或，当Q为5
‑
8元桥环烷基；所述5
‑
8元桥环烷基为5元桥环烷基；和/或，当Q为5
‑
8元桥环烷基；所述5
‑
8元桥环烷基为6
‑
8元桥环烷基。5.如权利要求1所述的如式I
’
所示的二氢嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：当R2、R3和R4独立地为卤素时，所述的卤素为氟、氯或溴；和/或，当R2、R3和R4独立地为C1‑
C3烷基时，所述的C1‑
C3烷基为甲基；和/或，当R8为C1‑
C3烷氧基取代的C1‑
C3烷基时，所述的C1‑
C3烷基为甲基；和/或，当R8为C1‑
C3烷氧基取代的C1‑
C3烷基时，所述的C1‑
C3烷氧基为甲氧基；和/或，当R8为时，所述的C1‑
C3烷基为乙基；和/或，当L1为C1‑
C3亚烷基时，所述的C1‑
C3亚烷基为亚甲基；和/或，当R
10
为被一个或多个R
A
取代的C1‑
C6烷基时，所述的C1‑
C6烷基为甲基、乙基、异丙基或异丁基；和/或，当R
A
为卤素时，所述的卤素为氟；和/或，当R
A
为C1‑
C6烷氧基时，所述的C1‑
C6烷氧基为甲氧基；...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐国志，马大为，陈军利，黄孟炜，张金良，张国亮，
申请(专利权)人：上海维申医药有限公司，
类型：发明
国别省市：