KRASG12C蛋白突变抑制剂、其制备方法、药物组合物及其应用技术

本发明专利技术公开了一种KRAS G12C蛋白突变抑制剂、其制备方法、药物组合物及其应用。并具体公开了一种如式I所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或它们药学上可接受的盐，本发明专利技术化合物具有良好的KRAS

【技术实现步骤摘要】
KRAS G12C蛋白突变抑制剂、其制备方法、药物组合物及其应用


[0001]本专利技术涉及一种KRAS
G12C
蛋白突变抑制剂、其制备方法、药物组合物及其应用。

技术介绍

[0002]RAS(Rat sarcoma)蛋白包括KRAS，HRAS和NRAS，是小GTP酶(GTPase)家族的成员。RAS蛋白可以和鸟嘌呤三核苷酸磷酸(GTP)或者鸟嘌呤二核苷酸磷酸(GDP)结合，两种状态之间的转换受到鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEFs)和GTP水解酶激活蛋白(GAP)的调控。当与GDP结合时，RAS蛋白处于“失活”状态；当与GTP结合时，RAS蛋白处于“活化”状态。在GTP结合状态下，RAS蛋白与多种下游效应蛋白直接相互作用并激活包括促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)和磷脂酰肌醇3
‑
激酶(PI3K)在内的信号通路，从而调节细胞生长，细胞运动或新陈代谢，以及细胞与其细胞外环境之间的相互作用。
[0003]RAS基因的过度活化突变是癌症中最常见的基因突变，大约30％的人类肿瘤中都携带某些突变的RAS基因。其中KRAS是最常见的突变癌基因，占到所有RAS突变的86％。多数RAS基因的突变可降低GAP与RAS蛋白的结合进而影响GAP催化GTP水解的能力，RAS蛋白内在GTP酶活性或同时降低这两者，从而导致GTP结合状态的RAS蛋白的增加，使RAS蛋白一直处于“活化”状态。活化的RAS蛋白持续的激活下游信号通路，最终导致细胞的持续增长和分化，进而导致肿瘤的发生。RAS突变是包括结直肠癌(CRC)，胰腺导管腺癌(PDAC)，肺腺癌(LUAD；非小细胞肺癌(NSCLC)的亚型)，黑色素瘤和某些血液学癌症在内的多种癌症类型的遗传驱动因素。
[0004]在KRAS突变肿瘤中，大多数致癌突变发生在12号密码子内，占到83％。G12C突变是KRAS基因突变中比较常见的一个亚型。KRAS
G12C
突变在肺腺癌中普遍存在，并存在胰腺癌和结直肠癌等其他肿瘤类型中。尽管有大量的药物发现工作，目前还没有针对KRAS
G12C
突变的上市药物。KRAS
G12C
的突变已被证明与癌症不良预后有关。因此，针对KRAS
G12C
突变抑制剂的开发具有重要的临床需求。Shokat及其同事报道的共价KRAS
G12C
抑制剂为治疗KRAS
G12C
突变肿瘤提供了可能性(Ostrem JM.,et al.Nature,2013,548
‑
551)。尽管已经公开了一系列关于KRASG12C抑制剂的专利(WO2014143659,WO2014152588,WO2015054572,WO2016049524,WO2017201161,WO2018119183等)，发现更有效的具有更好的药代动力学和药效学特性的KRAS抑制剂仍然非常重要。

技术实现思路

[0005]本专利技术所要解决的技术问题是针对现有KRAS
G12C
蛋白突变抑制剂结构较为单一的缺陷，提供了一种KRAS
G12C
蛋白突变抑制剂、其制备方法、药物组合物及其应用，本专利技术化合物结构新颖，活性和选择性较好。
[0006]本专利技术提供了一种如式I所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或它们(指前述如式I所示的化合物、其溶剂合物、其前药或其代谢产物)药学上可接受的盐：
[0007][0008]环A为含2
‑
4个N原子的4
‑
12元脂杂环；所述的脂杂环为单环、桥环或螺环；
[0009]R1为
‑
C(＝O)
‑
C(R
a
)＝C(R
b
)(R
c
)、
‑
C(＝O)
‑
C≡CR
c
、
‑
C(＝O)
‑
C(＝O)
‑
O
‑
R
d
或
‑
C(＝O)
‑
R
d
；
[0010]R
a
为氢、卤素或C1‑6烷基；
[0011]R
b
和R
c
独立地为氢、C1‑6烷基或“被一个或多个R
b
‑1取代的C1‑6烷基”；
[0012]各R
b
‑1独立地为卤素、C1‑6烷氧基或
‑
NR
b
‑2R
b
‑3；R
b
‑2和R
b
‑3独立地为氢或C1‑6烷基，或者，R
b
‑2、R
b
‑3及与它们相连接的N共同形成“杂原子为N、或者N和O，杂原子数为1个或2个的4
‑
10元杂环烷基”；
[0013]R
d
为C1‑6烷基；
[0014]n为0、1、2或3；
[0015]各R4独立地为C1‑6烷基或“被一个或多个R4‑1取代的C1‑6烷基”；
[0016]各R4‑1独立地为卤素、氰基、羟基或C1‑6烷氧基；
[0017]R2为
‑
OR2‑1、
‑
SR2‑2、
‑
C(＝O)R2‑3、
‑
S(＝O)2R2‑4、
‑
S(＝O)R2‑5、
‑
(CR1‑1R1‑2)
m
R2‑6或NR1‑3R2‑7；
[0018]R1‑1、R1‑2和R1‑3独立地为氢或C1‑6烷基；
[0019]m为0、1、2或3，当m为0时，表示R2‑6通过单键直接与母体相连；
[0020]R2‑1、R2‑2、R2‑3、R2‑4和R2‑5独立地为C1‑6烷基、被一个或多个R
e
取代的C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1
‑
4个的5
‑
12元杂芳基”、被一个或多个R
e
‑1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1
‑
4个的5
‑
12元杂芳基”、C6‑
C
10
芳基、被一个或多个R
e
‑2取代的C6‑
C
10
芳基、“杂原子选自O和N中的一种或多种，杂原子数为1
‑
3个的4
‑
10元杂环烷基”、被一个或多个R
e
‑3取代的“杂原子选自O和N中的一种或多种，杂原子数为1
‑
3个的4
‑
10元杂环烷基”、C3‑
10
环烷基、或、被一个或多个R
e
‑4取代的C3‑
10本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如式I所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或它们药学上可接受的盐：环A为含2
‑
4个N原子的4
‑
12元脂杂环；所述的脂杂环为单环、桥环或螺环；R1为
‑
C(＝O)
‑
C(R
a
)＝C(R
b
)(R
c
)、
‑
C(＝O)
‑
C≡CR
c
、
‑
C(＝O)
‑
C(＝O)
‑
O
‑
R
d
或
‑
C(＝O)
‑
R
d
；R
a
为氢、卤素或C1‑6烷基；R
b
和R
c
独立地为氢、C1‑6烷基或“被一个或多个R
b
‑1取代的C1‑6烷基”；各R
b
‑1独立地为卤素、C1‑6烷氧基或
‑
NR
b
‑2R
b
‑3；R
b
‑2和R
b
‑3独立地为氢或C1‑6烷基，或者，R
b
‑2、R
b
‑3及与它们相连接的N共同形成“杂原子为N、或者N和O，杂原子数为1个或2个的4
‑
10元杂环烷基”；R
d
为C1‑6烷基；n为0、1、2或3；各R4独立地为C1‑6烷基或“被一个或多个R4‑1取代的C1‑6烷基”；各R4‑1独立地为卤素、氰基、羟基或C1‑6烷氧基；R2为
‑
OR2‑1、
‑
SR2‑2、
‑
C(＝O)R2‑3、
‑
S(＝O)2R2‑4、
‑
S(＝O)R2‑5、
‑
(CR1‑1R1‑2)
m
R2‑6或NR1‑3R2‑7；R1‑1、R1‑2和R1‑3独立地为氢或C1‑6烷基；m为0、1、2或3，当m为0时，表示R2‑6通过单键直接与母体相连；R2‑1、R2‑2、R2‑3、R2‑4和R2‑5独立地为C1‑6烷基、被一个或多个R
e
取代的C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1
‑
4个的5
‑
12元杂芳基”、被一个或多个R
e
‑1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1
‑
4个的5
‑
12元杂芳基”、C6‑
C
10
芳基、被一个或多个R
e
‑2取代的C6‑
C
10
芳基、“杂原子选自O和N中的一种或多种，杂原子数为1
‑
3个的4
‑
10元杂环烷基”、被一个或多个R
e
‑3取代的“杂原子选自O和N中的一种或多种，杂原子数为1
‑
3个的4
‑
10元杂环烷基”、C3‑
10
环烷基、或、被一个或多个R
e
‑4取代的C3‑
10
环烷基；R2‑6为氢、CN、卤素、羟基、C1‑6烷基、被一个或多个R
e
取代的C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1
‑
4个的5
‑
12元杂芳基”、被一个或多个R
e
‑1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1
‑
4个的5
‑
12元杂芳基”、C6‑
C
10
芳基、被一个或多个R
e
‑2取代的C6‑
C
10
芳基、“杂原子选自O和N中的一种或多种，杂原子数为1
‑
3个的4
‑
10元杂环烷基”、被一个或多个R
e
‑3取代的“杂原子选自O和N中的一种或多种，杂原子数为1
‑
3个的4
‑
10元杂环烷基”、C3‑
10
环烷基、或、被一个或多个R
e
‑4取代的C3‑
10
环烷基；R2‑7为氢、C1‑6烷基、被一个或多个R
e
取代的C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、“杂原子选自N、O和S中
的一种或多种，杂原子数为1
‑
4个的5
‑
12元杂芳基”、被一个或多个R
e
‑1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1
‑
4个的5
‑
12元杂芳基”、C6‑
C
10
芳基、被一个或多个R
e
‑2取代的C6‑
C
10
芳基、“杂原子选自O和N中的一种或多种，杂原子数为1
‑
3个的4
‑
10元杂环烷基”、被一个或多个R
e
‑3取代的“杂原子选自O和N中的一种或多种，杂原子数为1
‑
3个的4
‑
10元杂环烷基”、C3‑
10
环烷基、或、被一个或多个R
e
‑4取代的C3‑
10
环烷基；各R
e
独立地为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1
‑
4个的5
‑
12元杂芳基”、被一个或多个R
e
‑1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1
‑
4个的5
‑
12元杂芳基”、C6‑
C
10
芳基、被一个或多个R
e
‑2取代的C6‑
C
10
芳基、“杂原子选自O和N中的一种或多种，杂原子数为1
‑
3个的4
‑
10元杂环烷基”、被一个或多个R
e
‑3取代的“杂原子选自O和N中的一种或多种，杂原子数为1
‑
3个的4
‑
10元杂环烷基”、C3‑
10
环烷基、或、被一个或多个R
e
‑4取代的C3‑
10
环烷基；R
e
‑1、R
e
‑2和R
e
‑4独立地为卤素、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、
‑
C(＝O)
‑
C(R
a
)＝C(R
b
)(R
c
)或NR
e
‑5R
e
‑6；R
e
‑5和R
e
‑6独立地为氢或C1‑6烷基，或者，R
e
‑5、R
e
‑6及与它们相连接的N成共同形成“杂原子为N、或者N和O，杂原子数为1个或2个的4
‑
10元杂环烷基”；各R
e
‑3独立地为卤素、羟基、氰基、C1‑6烷基、被一个或多个R
e
‑7取代的C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、被一个或多个R
e
‑8取代的C1‑6烷氧基、
‑
C(＝O)
‑
C(R
a
)＝C(R
b
)(R
c
)、NR
e
‑5R
e
‑6、
‑
O(C＝O)NR
e
‑
13
R
e
‑
14
或
‑
O(C＝O)OR
e
‑
15
；R
e
‑7和R
e
‑8独立地为卤素、羟基、氰基、
‑
COOH、C1‑6烷氧基或NR
e
‑9R
e
‑
10
，R
e
‑9和R
e
‑
10
独立地为氢、C1‑6烷基、
‑
C(＝O)R
e
‑
11
或
‑
S(＝O)2R
e
‑
12
；R
e
‑
11
和R
e
‑
12
独立地为C1‑6烷基；R
e
‑
13
和R
e
‑
14
独立地为氢或C1‑6烷基，或者，R
e
‑
13
、R
e
‑
14
及与它们相连接的N共同形成“杂原子为N、或者N和O，杂原子数为1个或2个的4
‑
10元杂环烷基”；R
e
‑
15
为氢或C1‑6烷基；R3为氢、C1‑6烷基、被一个或多个R3‑1取代的C1‑6烷基，其中，各R3‑1独立地为C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、CN、卤素或OH；X和Y独立地为O、NR6或CR7R8；各R6独立地为氢或C1‑6烷基；各R7和R8独立地为H或C1‑6烷基；Z为单键、O、NR6或CR7R8；X、Y和Z不同时为O或不同时为NR6；U、V、W和Q独立地为N或CR5；各R5独立地为H、卤素、羟基、被一个或多个卤素取代的C1‑6烷基、被一个或多个卤素取代的C1‑6烷氧基、氰基、C3‑6环烷基、C1‑6烷基砜基、C3‑6环烷基砜基、C1‑6烷基或C1‑6烷氧基；带“*”碳原子为手性碳原子，为S构型、R构型或它们的混合物。2.如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或它们药学上可接受的盐，其特征在于，环A为含2
‑
4个N原子的4
‑
12元脂杂环；所述的脂杂环为单环、桥环或螺环；R1为
‑
C(＝O)
‑
C(R
a
)＝C(R
b
)(R
c
)、
‑
C(＝O)
‑
C≡CR
c
、
‑
C(＝O)
‑
C(＝O)
‑
O
‑
R
d
或
‑
C(＝O)
‑
R
d
；R
a
为氢、卤素或C1‑6烷基；R
b
和R
c
独立地为氢、C1‑6烷基或“被一个或多个R
b
‑1取代的C1‑6烷基”；各R
b
‑1独立地为卤素、C1‑6烷氧基或
‑
NR
b
‑2R
b
‑3；R
b
‑2和R
b
‑3独立地为氢或C1‑6烷基，或者，R
b
‑2、R
b
‑3及与它们相连接的N共同形成“杂原子为N、或者N和O，杂原子数为1个或2个的4
‑
10元杂环烷基”；R
d
为C1‑6烷基；
n为0、1、2或3；各R4独立地为C1‑6烷基或“被一个或多个R4‑1取代的C1‑6烷基”；各R4‑1独立地为卤素、氰基、羟基或C1‑6烷氧基；R2为
‑
OR2‑1、
‑
SR2‑2、
‑
C(＝O)R2‑3、
‑
S(＝O)2R2‑4、
‑
S(＝O)R2‑5、
‑
(CR1‑1R1‑2)
m
R2‑6或NR1‑3R2‑7；R1‑1、R1‑2和R1‑3独立地为氢或C1‑6烷基；m为0、1、2或3，当m为0时，表示R2‑6通过单键直接与母体相连；R2‑1、R2‑2、R2‑3、R2‑4和R2‑5独立地为C1‑6烷基、被一个或多个R
e
取代的C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1
‑
4个的5
‑
12元杂芳基”、被一个或多个R
e
‑1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1
‑
4个的5
‑
12元杂芳基”、C6‑
C
10
芳基、被一个或多个R
e
‑2取代的C6‑
C
10
芳基、“杂原子选自O和N中的一种或多种，杂原子数为1
‑
3个的4
‑
10元杂环烷基”、被一个或多个R
e
‑3取代的“杂原子选自O和N中的一种或多种，杂原子数为1
‑
3个的4
‑
10元杂环烷基”、C3‑
10
环烷基、或、被一个或多个R
e
‑4取代的C3‑
10
环烷基；R2‑6为氢、CN、卤素、羟基、C1‑6烷基、被一个或多个R
e
取代的C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1
‑
4个的5
‑
12元杂芳基”、被一个或多个R
e
‑1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1
‑
4个的5
‑
12元杂芳基”、C6‑
C
10
芳基、被一个或多个R
e
‑2取代的C6‑
C
10
芳基、“杂原子选自O和N中的一种或多种，杂原子数为1
‑
3个的4
‑
10元杂环烷基”、被一个或多个R
e
‑3取代的“杂原子选自O和N中的一种或多种，杂原子数为1
‑
3个的4
‑
10元杂环烷基”、C3‑
10
环烷基、或、被一个或多个R
e
‑4取代的C3‑
10
环烷基；R2‑7为氢、C1‑6烷基、被一个或多个R
e
取代的C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1
‑
4个的5
‑
12元杂芳基”、被一个或多个R
e
‑1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1
‑
4个的5
‑
12元杂芳基”、C6‑
C
10
芳基、被一个或多个R
e
‑2取代的C6‑
C
10
芳基、“杂原子选自O和N中的一种或多种，杂原子数为1
‑
3个的4
‑
10元杂环烷基”、被一个或多个R
e
‑3取代的“杂原子选自O和N中的一种或多种，杂原子数为1
‑
3个的4
‑
10元杂环烷基”、C3‑
10
环烷基、或、被一个或多个R
e
‑4取代的C3‑
10
环烷基；各R
e
独立地为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1
‑
4个的5
‑
12元杂芳基”、被一个或多个R
e
‑1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1
‑
4个的5
‑
12元杂芳基”、C6‑
C
10
芳基、被一个或多个R
e
‑2取代的C6‑
C
10
芳基、“杂原子选自O和N中的一种或多种，杂原子数为1
‑
3个的4
‑
10元杂环烷基”、被一个或多个R
e
‑3取代的“杂原子选自O和N中的一种或多种，杂原子数为1
‑
3个的4
‑
10元杂环烷基”、C3‑
10
环烷基、或、被一个或多个R
e
‑4取代的C3‑
10
环烷基；R
e
‑1、R
e
‑2和R
e
‑4独立地为卤素、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、
‑
C(＝O)
‑
C(R
a
)＝C(R
b
)(R
c
)或NR
e
‑5R
e
‑6；R
e
‑5和R
e
‑6独立地为氢或C1‑6烷基，或者，R
e
‑5、R
e
‑6及与它们相连接的N成共同形成“杂原子为N、或者N和O，杂原子数为1个或2个的4
‑
10元杂环烷基”；各R
e
‑3独立地为卤素、羟基、氰基、C1‑6烷基、被一个或多个R
e
‑7取代的C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、被一个或多个R
e
‑8取代的C1‑6烷氧基、
‑
C(＝O)
‑
C(R
a
)＝C(R
b
)(R
c
)、NR
e
‑5R
e
‑6、
‑
O(C＝O)NR
e
‑
13
R
e
‑
14
或
‑
O(C＝O)OR
e
‑
15
；R
e
‑7和R
e
‑8独立地为卤素、羟基、氰基、
‑
COOH、C1‑6烷氧基或NR
e
‑9R
e
‑
10
，R
e
‑9和R
e
‑
10
独立地为氢、C1‑6烷基、
‑
C(＝O)R
e
‑
11
或
‑
S(＝O)2R
e
‑
12
；R
e
‑
11
和R
e
‑
12
独立地为C1‑6烷基；R
e
‑
13
和R
e
‑
14
独立地为氢或C1‑6烷基，或者，R
e
‑
13
、R
e
‑
14
及与它们相连接的N共同形成“杂原
子为N、或者N和O，杂原子数为1个或2个的4
‑
10元杂环烷基”；R
e
‑
15
为氢或C1‑6烷基；R3为氢、C1‑6烷基、被一个或多个R3‑1取代的C1‑6烷基，其中，各R3‑1独立地为C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、CN、卤素或OH；X和Y独立地为O、NR6或CH2；R6为氢或C1‑6烷基；Z为单键、O、NR6或CH2；X、Y和Z不同时为O或不同时为NR6；U、V、W和Q独立地为N或CR5；各R5独立地为H、卤素、羟基、被一个或多个卤素取代的C1‑6烷基、被一个或多个卤素取代的C1‑6烷氧基、氰基、C3‑6环烷基、C1‑6烷基砜基、C3‑6环烷基砜基、C1‑6烷基或C1‑6烷氧基；带“*”碳原子为手性碳原子，为S构型、R构型或它们的混合物。3.如权利要求1或2所述的如式I所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或它们药学上可接受的盐，其特征在于，当环A为含2
‑
4个N原子的4
‑
12元脂杂环时，所述脂杂环为含2个N原子的6
‑
10元脂杂环；和/或，当R
a
为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘；和/或，当R
a
为C1‑6烷基时，所述C1‑
C6烷基为C1‑
C3烷基；和/或，当R
b
和R
c
独立地为C1‑6烷基或“被一个或多个R
b
‑1取代的C1‑6烷基”时，所述C1‑
C6烷基为C1‑
C3烷基；和/或，当各R
b
‑1独立地为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘；和/或，当各R
b
‑1独立地为C1‑6烷氧基时，所述C1‑
C6烷氧基为C1‑
C3烷氧基；和/或，当R
b
‑2和R
b
‑3独立地为C1‑6烷基时，所述C1‑
C6烷基为C1‑
C3烷基；和/或，当R
d
为C1‑6烷基时，所述C1‑
C6烷基为C1‑
C3烷基；和/或，当各R4独立地为C1‑6烷基或“被一个或多个R4‑1取代的C1‑6烷基”时，所述C1‑
C6烷基为C1‑
C3烷基；和/或，当各R4‑1独立地为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘；和/或，当R2‑1、R2‑2、R2‑3、R2‑4和R2‑5独立地为C1‑6烷基或“被一个或多个R
e
取代的C1‑6烷基”时，所述C1‑
C6烷基为C1‑
C3烷基；和/或，当R2‑1、R2‑2、R2‑3、R2‑4和R2‑5独立地为C1‑6烷氧基时，所述C1‑
C6烷氧基为C1‑
C3烷氧基；和/或，当R2‑1、R2‑2、R2‑3、R2‑4和R2‑5独立地为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1
‑
4个的5
‑
12元杂芳基”或“被一个或多个R
e
‑1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1
‑
4个的5
‑
12元杂芳基
””
时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1
‑
4个的5
‑
12元杂芳基”为和/或，当R2‑1、R2‑2、R2‑3、R2‑4和R2‑5独立地为“杂原子选自O和N中的一种或多种，杂原子数为1
‑
3个的4
‑
10元杂环烷基”或“被一个或多个R
e
‑3取代的“杂原子选自O和N中的一种或多种，杂原子数为1
‑
3个的4
‑
10元杂环烷基
””
时，所述“杂原子选自O和N中的一种或多种，杂原子数为1
‑
3个的4
‑
10元杂环烷基”为
和/或，当R2‑6为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘；和/或，当R2‑6为C1‑6烷基或“被一个或多个R
e
取代的C1‑6烷基”时，所述C1‑
C6烷基为C1‑
C3烷基；和/或，当R2‑6为C1‑6烷氧基时，所述C1‑
C6烷氧基为C1‑
C3烷氧基；和/或，当R2‑6独立地为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1
‑
4个的5
‑
12元杂芳基”或“被一个或多个R
e
‑1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1
‑
4个的5
‑
12元杂芳基
””
时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1
‑
4个的5
‑
12元杂芳基”为和/或，当R2‑6为“杂原子选自O和N中的一种或多种，杂原子数为1
‑
3个的4
‑
10元杂环烷基”或“被一个或多个R
e
‑3取代的“杂原子选自O和N中的一种或多种，杂原子数为1
‑
3个的4
‑
10元杂环烷基
””
时，所述“杂原子选自O和N中的一种或多种，杂原子数为1
‑
3个的4
‑
10元杂环烷基”为为和/或，当各R
e
独立地为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1
‑
4个的5
‑
12元杂芳基”或“被一个或多个R
e
‑1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1
‑
4个的5
‑
12元杂芳基
””
时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1
‑
4个的5
‑
12元杂芳基”为和/或，当各R
e
独立地为“杂原子选自O和N中的一种或多种，杂原子数为1
‑
3个的4
‑
10元杂环烷基”或“被一个或多个R
e
‑3取代的“杂原子选自O和N中的一种或多种，杂原子数为1
‑
3个的4
‑
10元杂环烷基
””
，所述“杂原...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐国志，马大为，黄孟炜，刘永福，陈军利，李春水，
申请(专利权)人：上海维申医药有限公司，
类型：发明
国别省市：