大环TLR7激动剂、其制备方法、药物组合物及其用途技术

本发明专利技术公开了一种大环TLR7激动剂、其制备方法、药物组合物及其用途。本发明专利技术的大环TLR7激动剂如式I所示化合物。该化合物结构新颖，活性较好，具有良好的应用前景。具有良好的应用前景。具有良好的应用前景。

Macrocyclic TLR7 agonist, its preparation method, pharmaceutical composition and Application

【技术实现步骤摘要】
大环TLR7激动剂、其制备方法、药物组合物及其用途


[0001]本专利技术涉及一种大环TLR7激动剂、其制备方法、药物组合物及其用途。

技术介绍

[0002]Toll样受体(toll
‑
like receptors,TLRs)是一类结构保守的蛋白质，在先天免疫反应中形成第一道屏障。通过识别各种保守的病原体相关分子模式(pathogen
‑
associated molecular patterns,PAMPs)，TLRs可以识别侵入性微生物和组织损伤或非生理性细胞死亡后释放的内源性分子，并激活信号级联反应，从而导致促炎性细胞因子的产生。炎症过程对多种疾病的发生和发展至关重要，例如I型糖尿病，败血症，癌症，病毒感染性疾病等。因此，通过小分子TLRs调节剂操纵炎症反应治疗相关疾病的策略是很有前景的。
[0003]人TLRs家族有10个已知成员，它们是I型跨膜蛋白，其特征是具有富含亮氨酸的胞外结构域和包含保守的Toll/白介素
‑
1受体(Toll/interleukin(IL)
‑
1receptor,TIR)结构域的胞质尾巴。在该家族中，TLR3，TLR7，TLR8和TLR9位于内涵体隔室。(Vijay K.,Int Immunopharmacol.,2018，59，391
‑
412)
[0004]TLR7可识别单链RNA(ssRNA)片段。TLR7主要在浆细胞样树突状细胞和B细胞内表达。TLR7刺激主要诱导I型干扰素的产生，包括干扰素
‑
α(IFN
‑
α)，并引起干扰素刺激基因(ISGs)的转录。(Gorden KB.，J Immunol.,2005,174,1259
‑
1268；Shah M.,Expert Opin Investig Drugs,2016,25,437
‑
453)干扰素α是治疗慢性乙型或丙型肝炎的主要药物之一。因此，开发TLR7激动剂来治疗病毒感染性疾病具有重要临床意义。
[0005]研究还报道了用TLR7激动剂治疗癌症。WO201772662报道了用TLR7激动剂
‑
抗HER2偶联物治疗HER2阳性癌症。Yosuke Ota等人发现静脉注射TLR7激动剂DSP
‑
0509与抗PD
‑
1抗体具有抗肿瘤免疫应答的协同作用(AACR 2018会议录：摘要4726)。
[0006]当前有几种相关的TLR7激动剂专利申请，但仍然需要继续开发高活性、更安全和治疗高度有效的TLR7激动剂。

技术实现思路

[0007]本专利技术所要解决的技术问题是针对现有TLR7激动剂结构较为单一的缺陷，提供了一种大环TLR7激动剂、其制备方法、药物组合物及其用途，本专利技术化合物结构新颖，活性较好。
[0008]本专利技术提供了一种如式I所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或它们(指前述如式I所示的化合物、其溶剂合物、其前药或其代谢产物)药学上可接受的盐：
[0009][0010]其中，Y为N或CR
Y
；
[0011]R
Y
为氰基或卤素取代的C1～C4烷基；
[0012]A为O、S、
‑
S(＝O)2、
‑
S(＝O)(＝NH)、NR4或CR6R7；R4、R6和R7独立地为H或C1～C6烷基；
[0013]B为C2～C
10
亚烷基、C2～C
10
不饱和亚烃基、R1‑1取代的C2～C
10
亚烷基、R1‑1取代的C2～C
10
不饱和亚烃基、
‑
Z1‑
NH
‑
C(＝O)
‑
Z2‑
、
‑
Z3‑
NH
‑
C(＝O)
‑
Z4‑
L1‑
、
‑
Z5‑
L2‑
、
‑
Z6‑
O
‑
Z7‑
、
‑
Z8‑
O
‑
Z9‑
L3‑
或
‑
(CH2)
n
‑
L5‑
(CH2)
r
‑
L4‑
；
[0014]L1、L2、L3和L4独立地为O、S、S(＝O)2、NR8，R8为H或C1～C6烷基；
[0015]‑
L5‑
为C3～C6亚环烷基、卤素取代的C3～C6亚环烷基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～6元亚杂环烷基”或卤素取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～6元亚杂环烷基”；
[0016]n和r独立地为1、2或3；
[0017]‑
Z1‑
、
‑
Z2‑
、
‑
Z3‑
、
‑
Z4‑
、
‑
Z6‑
、
‑
Z7‑
、
‑
Z8‑
和
‑
Z9‑
独立地为C1～C6亚烷基、C2～C6不饱和亚烃基、R1‑2取代的C1～C6亚烷基或R1‑2取代的C2～C6不饱和亚烃基；
[0018]‑
Z5‑
为C2～C
10
亚烷基、C2～C
10
不饱和亚烃基、R1‑3取代的C2～C
10
亚烷基或R1‑3取代的C2～C
10
不饱和亚烃基；
[0019]R1‑1、R1‑2和R1‑3独立地为OH、CN、NH2、卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或COOR1‑1‑1；R1‑1‑1为H或C1～C3烷基；
[0020]R1、R2和R3独立地为H、卤素、C1～C6烷基或卤素取代的C1～C6烷基；
[0021]或者，“R1和R
2”或“R2和R
3”与它们相连的碳原子共同形成“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元亚杂环烷基”、R1‑4取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元亚杂环烷基”、C4～C7亚环烷基或R1‑5取代的C4～C7亚环烷基；或者，“R1和R
2”或“R2和R
3”与它们相连的碳原子共同形成的所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元亚杂环烷基”或所述R1‑4取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元亚杂环烷基”中的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”中的1个或2个以上任意的亚甲基独立地被羰基或S(＝O)本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
取代的C1～C6烷氧基、
‑
S(＝O)2R1‑7、
‑
C(＝O)R1‑8、NR1‑
10
R1‑
11
、COOR1‑
12
、SR1‑
13
、C3～C7环烷基、R1‑
19
取代的C3～C7环烷基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”、R1‑
20
取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C1～C
10
杂芳基”、R1‑
21
取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C1～C
10
杂芳基”或
‑
G(CR1‑
14
R1‑
15
)
u
‑
COOR1‑
16
；G为O、S、S(＝O)2或NH；u为1、2或3；R1‑6和R1‑9独立地为卤素、氨基、CN、OH、
‑
COOR1‑
17
、
‑
S(＝O)2R1‑
31
、
‑
C(＝O)NH2、
‑
S(＝O)2NH2、C1～C3烷氧基、C3～C7环烷基、COOR1‑
18
取代的C3～C7环烷基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”、R1‑
22
取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C1～C
10
杂芳基”或R1‑
23
取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C1～C
10
杂芳基”；R1‑7和R1‑8独立地为C1～C3烷基、C3～C7环烷基、R1‑
24
取代的C3～C7环烷基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”、R1‑
25
取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C1～C
10
杂芳基”、R1‑
26
取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C1～C
10
杂芳基”、C6～C
10
芳基、R1‑
27
取代的C6～C
10
芳基或
‑
NR1‑
28
R1‑
29
；R1‑
10
、R1‑
11
、R1‑
12
、R1‑
16
、R1‑
17
、R1‑
18
、R1‑
28
和R1‑
29
独立地为H或C1～C3烷基；R1‑
31
为C1～C3烷基；R1‑
13
为H、C1～C6烷基或卤素取代的C1～C6烷基；R1‑
14
和R1‑
15
独立地为H、C1～C6烷基或卤素取代的C1～C6烷基；R1‑
19
、R1‑
20
、R1‑
21
、R1‑
22
、R1‑
23
和R1‑
24
独立地为OH、卤素、氨基、CN、C1～C6烷基；R5为H、CN、卤素、C3～C5环烷基、C1～C6烷基或C1～C6烷氧基；R
13
为H、
‑
CONR
14
R
15
、
‑
C(＝O)R
16
或
‑
COOR
17
，R
14
、R
15
、R
16
和R
17
独立地为C1～C6烷基或R
13
‑1取代的C1～C6烷基；R
13
‑1为CN、卤素、C1～C6烷氧基或
‑
(CH2CH2O)
q
‑
R
13
‑2，R
13
‑2为C1～C6烷基，q为0～460的整数。2.如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或它们药学上可接受的盐，其特征在于，其为如下任一方案：方案1：A为O；B为C2～C
10
亚烷基、C2～C
10
不饱和亚烃基、
‑
Z5‑
L2‑
或
‑
(CH2)
n
‑
L5‑
(CH2)
r
‑
L4‑
；L2和L4独立地为O；
‑
L5‑
为C3～C6亚环烷基；
‑
Z5‑
为C2～C
10
亚烷基；R1、R2和R3独立地为H；或者，R1和R2与它们相连的碳原子共同形成“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元亚杂环烷基”或R1‑4取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元亚杂环烷基”；
R1‑4独立地为C1～C6烷基、R1‑6取代的C1～C6烷基、
‑
S(＝O)2R1‑7、
‑
C(＝O)R1‑8、C3～C7环烷基或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”；R1‑6独立地为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C1～C
10
杂芳基”；R1‑7和R1‑8独立地为C1～C3烷基；R5为H；R
13
为H、
‑
C(＝O)R
16
或
‑
COOR
17
，R
16
和R
17
独立地为C1～C6烷基；方案2：A为O；B为C2～C
10
亚烷基、C2～C
10
不饱和亚烃基、
‑
Z5‑
L2‑
或
‑
(CH2)
n
‑
L5‑
(CH2)
r
‑
L4‑
；L2和L4独立地为O；
‑
L5‑
为C3～C6亚环烷基；
‑
Z5‑
为C2～C
10
亚烷基；R1和R2与它们相连的碳原子共同形成“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元亚杂环烷基”或R1‑4取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元亚杂环烷基”；R1‑4独立地为C1～C6烷基、R1‑6取代的C1～C6烷基、
‑
S(＝O)2R1‑7、
‑
C(＝O)R1‑8、C3～C7环烷基或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”；R1‑6独立地为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C1～C
10
杂芳基”；R1‑7和R1‑8独立地为C1～C3烷基；R3为H；R5为H；R
13
为H、
‑
C(＝O)R
16
或
‑
COOR
17
，R
16
和R
17
独立地为C1～C6烷基方案3：A为O；B为C2～C
10
亚烷基、C2～C
10
不饱和亚烃基、
‑
Z5‑
L2‑
或
‑
(CH2)
n
‑
L5‑
(CH2)
r
‑
L4‑
；L2和L4独立地为O；
‑
L5‑
为C3～C6亚环烷基；
‑
Z5‑
为C2～C
10
亚烷基；R1和R2与它们相连的碳原子共同形成“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元亚杂环烷基”或R1‑4取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元亚杂环烷基”；R1‑4独立地为C1～C6烷基、
‑
S(＝O)2R1‑7、
‑
C(＝O)R1‑8、C3～C7环烷基或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”；R1‑7和R1‑8独立地为C1～C3烷基；R3为H；R5为H；R
13
为H；方案4：
A为O；B为C2～C
10
亚烷基、C2～C
10
不饱和亚烃基、
‑
Z5‑
L2‑
或
‑
(CH2)
n
‑
L5‑
(CH2)
r
‑
L4‑
；L2和L4独立地为O；
‑
L5‑
为C3～C6亚环烷基；
‑
Z5‑
为C2～C
10
亚烷基；R1和R2与它们相连的碳原子共同形成“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元亚杂环烷基”或R1‑4取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元亚杂环烷基”、C4～C7亚环烷基或R1‑5取代的C4～C7亚环烷基；R3为H；R1‑4独立地为C1～C6烷基、
‑
C(＝O)R1‑8、C3～C7环烷基或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”；当R
Y
为卤素取代的C1～C4烷基时，所述的R1‑4为C1～C6烷基(例如异丙基)；R1‑8独立地为C1～C3烷基；R3为H；R
13
为H；R5为H。3.如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或它们药学上可接受的盐，其特征在于，Y为N；和/或，R
Y
为氰基；和/或，A为O；和/或，B为C2～C
10
亚烷基、C2～C
10
不饱和亚烃基、
‑
Z5‑
L2‑
、或
‑
(CH2)
n
‑
L5‑
(CH2)
r
‑
L4‑
，优选C2～C
10
亚烷基或C2～C
10
不饱和亚烃基；和/或，L2和L4为O；和/或，
‑
L5‑
为C3～C6亚环烷基；和/或，
‑
Z5‑
为C2～C
10
亚烷基；和/或，n和r为1；和/或，R1和R2与它们相连的碳原子共同形成“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元亚杂环烷基”或R1‑4取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元亚杂环烷基”；和/或，R1‑4为C1～C6烷基、R1‑6取代的C1～C6烷基、
‑
S(＝O)2R1‑7、
‑
C(＝O)R1‑8、C3～C7环烷基或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐国志，黄孟炜，马大为，
申请(专利权)人：上海维申医药有限公司，
类型：发明
国别省市：