一种多环化合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术提供了一种多环化合物及其制备方法和用途，涉及药物化学领域。该多环化合物是式I所示的化合物、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其盐、或其酯、或其前药、或其水合物。本发明专利技术化合物对TYK2有良好的抑制作用，可用于治疗与TYK2激酶功能障碍相关的疾病，如癌症、骨病、炎性疾病、免疫疾病、神经系统疾病、代谢性疾病、呼吸性疾病和心脏病等病症。同时，本发明专利技术化合物对于TYK2JH2结合域具有高度选择性，使用时安全、毒副作用小。本发明专利技术化合物可用于制备TYK2抑制剂以及治疗与TYK2激酶功能障碍相关的疾病的药物，具有良好的应用前景。具有良好的应用前景。具有良好的应用前景。

【技术实现步骤摘要】
一种多环化合物及其制备方法和用途


[0001]本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一种多环化合物及其制备方法和用途。

技术介绍

[0002]细胞因子在调节免疫及炎症的过程中发挥了重要的作用。Janus激酶(JAK)是一种胞内非受体型酪氨酸激酶，介导各种细胞因子的信号从细胞外传递到细胞核的过程。JAK激酶家族分为JAK1、JAK2、JAK3和TYK2四种亚型，各亚型分别介导不同类型的细胞因子信号通路。JAK1、JAK2和TYK2在人体各组织细胞中均有表达，JAK3主要表达于各造血组织细胞中。
[0003]JAK家族成员都由四个JAK同源区域(JAK homology regions,JH)组成，其中包括一个催化激活激酶结构域(JH1)，一个无催化活性的类激酶结构域(JH2)，一个类SH2结构域(JH3)以及四个FERM结构域(JH4
‑
7)。其中JH2结构域是最为特别的一个结构，其与JH1结构域的氨基酸序列具有高度的相似性，但是由于缺少了几个关键的氨基酸其并不具有磷酸酶活性，因此不能发挥催化活性，也因此被称为类激酶结构域，并发挥调节催化活性的作用。
[0004]当细胞因子与跨膜受体结合后，与胞内受体偶联的JAK蛋白被磷酸化，活化后的JAK进而使受体被磷酸化，磷酸化的酪氨酸位点可作为含有SH2结构域的蛋白的结合位点，因此具有SH2结构域的激活转录激活蛋白(signal transducer and activator of transcription,STAT)可以被募集到受体上并被JAKs磷酸化，磷酸化的STAT通过二聚化形成二聚体后转移到细胞核内与靶基因相结合并促进其转录，进而调控多种细胞的生长、活化、分化等多种功能。
[0005]TYK2是JAK家族最早发现的一个亚型，目前已经发现多条需要TYK2参与传导的细胞因子信号通路，其中包括具有不同亚型的白介素(IL)和干扰素(IFN)。在这些信号通路中TYK2与跨膜的细胞因子受体蛋白包括IFNAR1，IL
‑
12Rβ1，IL
‑
10R2以及IL
‑
13Rα1相耦联，并与另一条由JAK1或JAK2耦联形成的受体链通过异二聚化形成不同的细胞因子受体复合体，提供STAT结合所需要的的结合位点。不同的细胞因子包括IFN
‑
α、IL
‑
6、IL
‑
12和IL
‑
23等通过利用不同的细胞因子受体复合体，激活下游特定的STAT蛋白。一些细胞因子通过TYK2介导的信号通路使辅助T细胞Th17，Th1，B细胞或骨髓细胞在包括系统性红斑狼疮，银屑病，狼疮性肾炎，干燥症，克罗恩病，系统性硬化等自身免疫疾病和慢性炎性疾病中发挥功能。一些研究表明TYK2缺失突变能有效抑制过敏，自身免疫和炎症等免疫性疾病的发生。例如，IL
‑
23在银屑病的发生发展过程中起着至关重要的作用。最新研究表明银屑病的发病机理是内源性未知抗原激活抗原递呈细胞APC分泌IL
‑
23，IL
‑
23激活Th17细胞分泌IL
‑
17等细胞因子，诱发角质细胞分化分裂和分泌IL
‑
23，进一步刺激验证和角质细胞增殖产生银屑病。TYK2和JAK2共同介导IL
‑
23的下游信号通路，抑制JAK2会导致贫血和其他血液相关副作用，因此靶向TYK2是抑制IL
‑
23信号通路是治疗银屑病的良好策略。
[0006]全激酶组成员的ATP结合位点往往都具有高度的同源性，其中TYK2与JAK家族其他成员的ATP结合位点具有更高的相似性。目前FDA所批准上市的全JAK家族激酶抑制剂包括Tofacitinib等都能够作用于TYK2的ATP结合口袋，同时与JAK1,2,3亚型也能够很好的发生
结合。虽然这些抑制剂对JAK1,JAK2和JAK3等其他亚型活性的抑制增强了其疗效，但是也导致了较为严重的副作用，这些不良反应包括感染、结核、肿瘤、贫血、肝损伤及胆固醇增加等。由于JAK2活性与红细胞分化及脂代谢过程相关，上述贫血等不良反应被认为可能与Tofacitinib对JAK2选择性不足有关，是该药物非选择性抑制引起的。因此，ATP竞争型的TYK2抑制剂由于其严重的副作用使得它们在临床上的使用受到了严重的限制。找到一种具有新的结合模式，能够具有TYK2高度选择特异性的小分子抑制剂能够有效提高药物的治疗窗口，从而提高其在临床上的使用。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的是提供了一种可作为TYK2抑制剂的多环化合物及其制备方法和用途。
[0008]本专利技术提供了式I所示的化合物、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其盐、或其酯、或其前药、或其水合物：
[0009][0010]其中，
[0011]L为1
‑
20个原子的连接子；连接子分别独立选自
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
NR
a
‑
、
‑
CR
c
R
d
‑
、
‑
S(＝O)
‑
、
‑
S(＝O)2‑
、
‑
C(＝O)
‑
、
‑
OC(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)O
‑
、
‑
C(＝O)NR
a
‑
、
‑
OC(＝O)NR
a
‑
、
‑
NR
a
C(＝O)NR
b
‑
、
‑
NR
b
C(＝O)
‑
、
‑
NR
b
C(＝O)O
‑
、烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基独立的由零个、一个或者多个R
a
取代；或者每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基同一碳原子或相邻碳原子上的两个R
a
形成环氧基、环烷基、杂环烷基、
[0012]Z1、Z2分别独立选自
‑
O
‑
、
‑
S
‑
或者
‑
NR
Z
‑
；
[0013]R
Z
选自氢或烷基；
[0014]L1、L2分别独立选自烷基或被一个或者多个R
L
取代的烷基；
[0015]R
L
分别独立选自卤素、
‑
CN、
‑
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式I所示的化合物、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其盐、或其酯、或其前药、或其水合物：其中，L为1
‑
20个原子的连接子；连接子分别独立选自
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
NR
a
‑
、
‑
CR
c
R
d
‑
、
‑
S(＝O)
‑
、
‑
S(＝O)2‑
、
‑
C(＝O)
‑
、
‑
OC(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)O
‑
、
‑
C(＝O)NR
a
‑
、
‑
OC(＝O)NR
a
‑
、
‑
NR
a
C(＝O)NR
b
‑
、
‑
NR
b
C(＝O)
‑
、
‑
NR
b
C(＝O)O
‑
、烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基独立的由零个、一个或者多个R
a
取代；或者每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基同一碳原子或相邻碳原子上的两个R
a
形成环氧基、环烷基、杂环烷基、Z1、Z2分别独立选自
‑
O
‑
、
‑
S
‑
或者
‑
NR
Z
‑
；R
Z
选自氢或烷基；L1、L2分别独立选自烷基或被一个或者多个R
L
取代的烷基；R
L
分别独立选自卤素、
‑
CN、
‑
OR
b
、
‑
SR
b
、
‑
S(＝O)R
a
、
‑
S(＝O)2R
a
、
‑
NO2、
‑
NR
c
R
d
、
‑
NHS(＝O)2R
a
、
‑
S(＝O)2NR
c
R
d
、
‑
C(＝O)R、
‑
OC(＝O)R
a
、
‑
C(＝O)OR
b
、
‑
C(＝O)NR
c
R
d
、
‑
OC(＝O)NR
c
R
d
、
‑
NR
b
C(＝O)NR
c
R
d
、
‑
NR
b
C(＝O)R
a
、
‑
NR
b
C(＝O)OR
b
、烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或同一碳原子的两个R
L
形成环氧基、环烷基或杂环烷基；或者相邻两个碳原子的两个R
L
形成环烷基或者杂环烷基；R1选自氢、烷基或卤代烷基；环A选自环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；为单键或双键；R
A
分别独立选自氢、卤素、氨基、巯基、硝基、羟基、
‑
CN、
‑
OR
b
、
‑
SR
b
、
‑
S(＝O)R
a
、
‑
S(＝O)2R
a
、
‑
NR
c
R
d
、
‑
NHS(＝O)2R
a
、
‑
S(＝O)2NR
c
R
d
、
‑
C(＝O)R
a
、
‑
OC(＝O)R
a
、
‑
C(＝O)OR
b
、
‑
C(＝O)NR
c
R
d
、
‑
OC(＝O)NR
c
R
d
、
‑
NR
b
C(＝O)NR
c
R
d
、
‑
NR
b
C(＝O)R
a
、
‑
NR
b
C(＝O)OR
b
、烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基独立的由一个或者多个R
A1
取代；或者每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基同一碳原子或相邻碳原子上的两个R
A1
形成环氧基、环
烷基、杂环烷基、烷基、杂环烷基、n为0、1、2、3或4的整数；R2，R3，R
A1
分别独立选自氢、卤素、
‑
CN、
‑
OR
b
、
‑
SR
b
、
‑
S(＝O)R
a
、
‑
S(＝O)2R
a
、
‑
NO2、
‑
NR
c
R
d
、
‑
NHS(＝O)2R
a
、
‑
S(＝O)2NR
c
R
d
、
‑
C(＝O)R
a
、
‑
OC(＝O)R
a
、
‑
C(＝O)OR
b
、
‑
C(＝O)NR
c
R
d
、
‑
OC(＝O)NR
c
R
d
、
‑
NR
b
C(＝O)NR
c
R
d
、
‑
NR
b
C(＝O)R
a
、
‑
NR
b
C(＝O)OR
b
、烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或者同一碳原子上的两个R
A1
形成＝O、环烷基或杂环烷基；R
a
分别独立选自烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基独立的由一个或者多个卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
OMe、
‑
NH2、
‑
C(＝O)Me、
‑
COOH、
‑
COOMe、烷基或卤代烷基取代；R
b
分别独立选自氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基独立的由一个或者多个卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
Me、
‑
NH2、
‑
C(＝O)Me、
‑
COOH、
‑
COOMe、烷基或卤代烷基取代；R
c
和R
d
分别独立选自氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基独立的由一个或者多个卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
Me、
‑
NH2、
‑
C(＝O)Me、
‑
COOH、
‑
COOMe、烷基或卤代烷基取代；或者R
c
和R
d
与氮原子组成的杂环烷基，该杂环烷基由卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
Me、
‑
NH2、
‑
C(＝O)Me、
‑
COOH、
‑
COOMe、烷基或卤代烷基取代。2.根据权利要求1所述的化合物、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其盐、或其酯、或其前药、或其水合物，其特征在于：L为1
‑
20个原子的连接子；连接子分别独立选自
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
NR
a
‑
、
‑
CR
c
R
d
‑
、
‑
S(＝O)
‑
、
‑
S(＝O)2‑
、
‑
C(＝O)
‑
、
‑
OC(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)O
‑
、
‑
C(＝O)NR
a
‑
、
‑
OC(＝O)NR
a
‑
、
‑
NR
a
C(＝O)NR
b
‑
、
‑
NR
b
C(＝O)
‑
、
‑
NR
b
C(＝O)O
‑
、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6羟基烷基、C1～C6氨基烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基独立的由零个、一个或者多个R
a
取代；或者每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基同一碳原子或相邻碳原子上的两个R
a
形成环氧基、环烷基、杂环烷基、形成环氧基、环烷基、杂环烷基、Z1、Z2分别独立选自
‑
O
‑
、
‑
S
‑
或者
‑
NR
Z
‑
；R
Z
选自氢或C1～C6烷基；L1、L2分别独立选自C1～C6烷基或被一个或者多个R
L
取代的C1～C6烷基；R
L
分别独立选自卤素、
‑
CN、
‑
OR
b
、
‑
SR
b
、
‑
S(＝O)R
a
、
‑
S(＝O)2R
a
、
‑
NO2、
‑
NR
c
R
d
、
‑
NHS(＝O)
2
R
a
、
‑
S(＝O)2NR
c
R
d
、
‑
C(＝O)R、
‑
OC(＝O)R
a
、
‑
C(＝O)OR
b
、
‑
C(＝O)NR
c
R
d
、
‑
OC(＝O)NR
c
R
d
、
‑
NR
b
C(＝O)NR
c
R
d
、
‑
NR
b
C(＝O)R
a
、
‑
NR
b
C(＝O)OR
b
、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6羟基烷基、C1～C6氨基烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或同一碳原子的两个R
L
形成环氧基、环烷基或杂环烷基；或者相邻两个碳原子的两个R
L
形成环烷基或者杂环烷基；R1选自氢、C1～C6烷基或C1～C6卤代烷基；环A选自环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；为单键或双键；R
A
分别独立选自氢、卤素、氨基、巯基、硝基、羟基、
‑
CN、
‑
OR
b
、
‑
SR
b
、
‑
S(＝O)R
a
、
‑
S(＝O)2R
a
、
‑
NR
c
R
d
、
‑
NHS(＝O)2R
a
、
‑
S(＝O)2NR
c
R
d
、
‑
C(＝O)R
a
、
‑
OC(＝O)R
a
、
‑
C(＝O)OR
b
、
‑
C(＝O)NR
c
R
d
、
‑
OC(＝O)NR
c
R
d
、
‑
NR
b
C(＝O)NR
c
R
d
、
‑
NR
b
C(＝O)R
a
、
‑
NR
b
C(＝O)OR
b
、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6羟基烷基、C1～C6氨基烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基独立的由一个或者多个R
A1
取代；或者每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基同一碳原子或相邻碳原子上的两个R
A1
形成环氧基、环烷基、杂环烷基、n为0、1、2、3或4的整数；R2，R3，R
A1
分别独立选自氢、卤素、
‑
CN、
‑
OR
b
、
‑
SR
b
、
‑
S(＝O)R
a
、
‑
S(＝O)2R
a
、
‑
NO2、
‑
NR
c
R
d
、
‑
NHS(＝O)2R
a
、
‑
S(＝O)2NR
c
R
d
、
‑
C(＝O)R
a
、
‑
OC(＝O)R
a
、
‑
C(＝O)OR
b
、
‑
C(＝O)NR
c
R
d
、
‑
OC(＝O)NR
c
R
d
、
‑
NR
b
C(＝O)NR
c
R
d
、
‑
NR
b
C(＝O)R
a
、
‑
NR
b
C(＝O)OR
b
、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6羟基烷基、C1～C6氨基烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或者同一碳原子上的两个R
A1
形成＝O、环烷基或杂环烷基；R
a
分别独立选自C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6羟基烷基、C1～C6氨基烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基独立的由一个或者多个卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
OMe、
‑
NH2、
‑
C(＝O)Me、
‑
COOH、
‑
COOMe、C1～C6烷基或C1～C6卤代烷基取代；R
b
分别独立选自氢、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6羟基烷基、C1～C6氨基烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基独立的由一个或者多个卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
Me、
‑
NH2、
‑
C(＝O)Me、
‑
COOH、
‑
COOMe、C1～C6烷基或C1～C6卤代烷基取代；R
c
和R
d
分别独立选自氢、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6羟基烷基、C1～C6氨基烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基独立的由一个或者多个卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
Me、
‑
NH2、
‑
C(＝O)Me、
‑
COOH、
‑
COOMe、C1～C6烷基或C1～C6卤代烷基取代；或者R
c
和R
d
与氮原子组成的杂环烷基，该杂环烷基由卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
Me、
‑
NH2、
‑
C(＝O)Me、
‑
COOH、
‑
COOMe、C1～C6烷基或C1～C6卤代烷基取代。3.根据权利要求2所述的化合物、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其盐、或其酯、或其前药、或其水合物，其特征在于：
L为1
‑
10个原子的连接子，连接子分别独立选自
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
NR
a
‑
、
‑
CR
c
R
d
‑
、
‑
S(＝O)
‑
、
‑
S(＝O)2‑
、
‑
C(＝O)
‑
、
‑
OC(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)O
‑
、
‑
C(＝O)NR
a
‑
、
‑
OC(＝O)NR
a
‑
、
‑
NR
a
C(＝O)NR
b
‑
、
‑
NR
b
C(＝O)
‑
、

【专利技术属性】
技术研发人员：黄金昆，谢德建，王寿平，冯超阳，刘俊强，张伟，鲁岳，
申请(专利权)人：成都科岭源医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：