一种海鞘素类化合物中间体的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种以电中性有机氧化剂为唯一助剂，制备海鞘素类化合物中间体的制备方法，包括将化合物A溶于有机溶剂中，加入电中性有机氧化剂在50～70℃反应1～25小时的步骤。本发明专利技术方法操作简单，所用试剂廉价易得，无需采用催化剂等其他助剂辅助反应，且本发明专利技术方法可以在含水体系中反应，反应条件温和不苛刻，溶剂使用低，收率高，对环境污染小，是一种适于工业化生产海鞘素类化合物关键中间体的方法。工业化生产海鞘素类化合物关键中间体的方法。工业化生产海鞘素类化合物关键中间体的方法。

【技术实现步骤摘要】
一种海鞘素类化合物中间体的制备方法


[0001]本专利技术属于化合物合成领域，具体涉及一种海鞘素类化合物中间体的制备方法。

技术介绍

[0002]曲贝替定(Trabectedin；ET
‑
743)是一种从加勒比海被囊动物红树海蛸(Ecteinascidia turbinata)体内分离提取出来的烷化剂，是第一个海洋来源的新型抗软组织肿瘤药物，具有如下结构：
[0003][0004]然而，曲贝替定作为一种分离自动物体内的天然产物，来源受限，产量很低，因此，人工合成曲贝替定成为了近年来的研究热点。
[0005]在现有报道的诸多曲贝替定合成路线中，化合物B都是关键中间体，其结构如下：
[0006][0007]例如，Cuevas等人、马大为等人均公开了化合物B与5
‑
(2
‑
氨基乙基)
‑2‑
甲氧基苯酚反应制备曲贝替定的路线如下(Organic Letters，Volume2，Issue16，Pages2545
‑
2548；CN109912629B)：
[0008][0009]此外，He等人还公开了利用中间体化合物B合成另一种海鞘素类化合物：卢比克替定的方法(Angewandte Chemie,International Edition,58(12),3972
‑
3975；2019)。
[0010]可见，化合物B在海鞘素类化合物的合成过程中扮演者重要角色，然而，至今为止，化合物B的合成路线均具有条件严苛、操作繁琐、成本较高等缺陷。
[0011]E.J.Corey等人于1996年首次合成出曲贝替定，而其报道的合成该中间体的过程中使用了非常昂贵的4
‑
甲酰基
‑1‑
甲基吡啶
‑1‑
鎓碘化物，且需要极过量地加入反应体系(加入了20当量)，不但成本较高，而且制备过程操作繁琐，纯化困难，收率较低。(J.Am.Chem.Soc.1996,118,9202
‑
9203)。
[0012]自该方法被首次报道之后，尽管许多研究人员在后续的研究过程中采用了多种方式合成曲贝替定，但是其中涉及到化合物B的合成时，仍借鉴1996年E.J.Corey等人公开的方法，即均采用4
‑
甲酰基
‑1‑
甲基吡啶
‑1‑
鎓碘化物作为氧化剂合成中间体化合物B。例如：Fukuyama等人于2002年同样使用4
‑
甲酰基
‑1‑
甲基吡啶
‑1‑
鎓碘化物作为氧化剂合成中间体化合物B，最后完成了曲贝替定的合成。(J.Am.Chem.Soc.2002,124,6552
‑
6554)；Jieping Zhu等人于2006年也使用4
‑
甲酰基
‑1‑
甲基吡啶
‑1‑
鎓碘化物作为氧化剂完成中间体化合物B的合成工作。(J.Am.Chem.Soc.2006,128,87
‑
89)；马大为等于2019完成了曲贝替定的全合成，所用的中间体化合物B仍然是使用4
‑
甲酰基
‑1‑
甲基吡啶
‑1‑
鎓碘化物氧化所得，对中间体化合物B的合成条件、收率仍然没有改善；(Angewandte Chemie,International Edition(2019),58(12),3972
‑
3975)。包括公告号CN1096463C等专利中记载的化合物B的合成方法也与E.J.Corey等人的方法相同。
[0013]可以看出，长期以来，对化合物B的合成基本都沿用了E.J.Corey等人最早公开的方法，因此始终未能走出氧化剂4
‑
甲酰基
‑1‑
甲基吡啶
‑1‑
鎓碘化物加入量大，成本高、操作繁琐、纯化困难，收率低的困境。
[0014]近年来，也有研究尝试使用其它氧化剂替代4
‑
甲酰基
‑1‑
甲基吡啶
‑1‑
鎓碘化物来实现化合物B的合成，例如：公告号为CN107739387B的中国专利，在乙酸钠
‑
乙酸缓冲溶液和有机溶剂的混合液中，加入乙醛酸钠和硫酸盐，在惰性气体保护下反应，并经过水洗、萃取、打浆等一系列后处理操作制备得到中间体化合物B。该方法虽然提高了化合物B的产率，但是，其所用的乙醛酸钠试剂依然较为昂贵，且其反应需要惰性气体保护，条件相对苛刻，后处理操作繁琐。公开号为CN114805398A的中国专利申请公开的曲贝替定的制备方法，使用3,5
‑
二
‑
叔丁基
‑
1,2
‑
苯醌作为氧化剂，并加入催化剂氯化锌以及草酸，在无水无氧的条件下反应，可以制得中间体化合物B。然而该反应操作也比较繁琐，且后处理必须经过柱层析才能得到纯度很高的B。
[0015]总的来说，上述专利/专利申请公开的改进的方法，虽然避免了4
‑
甲酰基
‑1‑
甲基吡啶
‑1‑
鎓碘化物的使用，但是，与最初E.J.Corey等人公开的反应条件类似，其依然要求较苛刻的反应条件，需要控制无水无氧；此外，整个反应体系必须有催化剂的参与，导致后处理操作繁琐，因此导致整个工艺成本很高，制约了曲贝替定的工业化生产。
[0016]综上所述，一直以来以化合物A为原料生产中间体化合物B的工艺，始终存在着需要控制无水无氧条件，或是需要催化剂辅助氧化剂实现反应的技术偏见。而为了进一步实现中间体化合物B的扩大化、工业化生产，从而实现海鞘素类化合物大批量生产，进一步提供一种操作简单、反应条件温和、成本低廉且收率高的海鞘素类化合物关键中间体化合物B的制备方法，具有重要的意义。

技术实现思路

[0017]本专利技术的目的在于提供一种操作简单、反应条件温和、成本低廉且收率高的海鞘
素类化合物关键中间体化合物B的制备方法。
[0018]本专利技术提供了电中性有机氧化剂作为唯一助剂在制备海鞘素类化合物中间体的反应中的用途；所述制备海鞘素类化合物中间体的反应是以化合物A为反应物，制备得到化合物B的反应；
[0019]所述化合物A为：或其盐，化合物B为：
[0020][0021]其中，R为氢或羟基保护基。
[0022]本专利技术还提供了一种海鞘素类化合物中间体的制备方法，包括如下步骤：
[0023](1)化合物A或其盐溶于有机溶剂中；
[0024](2)加入电中性有机氧化剂反应得到化合物B；
[0025]反应式如下：
[0026][0027]其中，R为氢或羟基保护基。
[0028]进一步地，上述羟基保护基为甲氧基甲基醚、甲氧基甲乙醚或烯丙基。
[0029]进一步地，步骤(本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.电中性有机氧化剂作为唯一助剂在制备海鞘素类化合物中间体的反应中的用途；所述制备海鞘素类化合物中间体的反应是以化合物A为反应物，制备得到化合物B的反应；所述化合物A为：或其盐，化合物B为：其中，R为氢或羟基保护基。2.一种海鞘素类化合物中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)化合物A或其盐溶于有机溶剂中；(2)加入电中性有机氧化剂反应得到化合物B；反应式如下：其中，R为氢或羟基保护基。3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述羟基保护基为甲氧基甲基醚、甲氧基甲乙醚或烯丙基。4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述电中性有机氧化剂结构中含有至少一个羰基，优选地，含有至少两个羰基。5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述电中性有机氧化剂的结构如式I所示：其中，R1、R2分别独立选自：氢、羟基、C
1～5
烷基、C
1～5
烷氧基、苯基，或R1、R2连接形成3～7元取代或未取代的饱和或不饱和环；所述取代的取代基是羟基、羰基、氨基、卤素、氰基或巯基；n为0～6的整数；G选自CO、NH或CR
a
R
b
，其中，每个重复单元内的R
a
、R
b
分别独立选自氢、羟基、氨基、卤素、氰基或巯基。6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述R1、R2分别独立选自：氢、羟基、甲基、乙氧基、苯基，或R1、R2连接形成5～6元取代或未取代的饱和或不饱和环；所述取代的取代基
是羟基或羰基，n为0～4的整数。7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述电中性有机氧化剂如式I
‑
A所示：其中，n1为1或2，所述R1、R2分别独立选自：氢、羟基、C
1～5
烷基、C
1～5
烷氧基、苯基；优选地，R1、R2分别独立选自：氢、羟基、甲基、乙氧基、苯基。8.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述电中性有机氧化剂如式I
‑
B所示：其中，n为1或2；G1为无、CO、NH或CR
c
R
d
，G2为无、CO、NH或CR
e
R
f
，G3为无、CO、NH或CR
g
R
h
；其中，R
c
、R
d
、R
e
、R

【专利技术属性】
技术研发人员：黄金昆，冯超阳，王寿平，李鸿展，吴成龙，
申请(专利权)人：成都科岭源医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：