一种高稳定性的靶向接头-药物偶联物制造技术

技术编号：37258217 阅读：10 留言：0更新日期：2023-04-20 23:33

本发明专利技术公开了一种具有高稳定性和优异抗肿瘤效果的靶向接头

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【技术实现步骤摘要】
Cancer Res.2004,10,7063)的研究发现，增加ADC的DAR值通常会在药代动力学暴露中带来与预期相反的效果，ADC分子会发生严重的聚集现象，稳定性降低，导致血液中小分子毒素的增加，引起毒副作用。
[0006]第一三共株式会社自2013年以来提出了多项专利申请(CN201380053256.2、CN201910768778.X、CN201980061665.4等)，公开了一系列具有特定连接子
‑
毒素结构的抗体
‑
药物偶联物，并具体公开了具有如下典型结构，展现出较优异效果的ADC。但是，其稳定性和治疗效果还有待进一步提高。
[0007][0008]因此，开发出一种能够显著改善聚集现象，提高稳定性和治疗效果的能够靶向病变部位的药物偶联物具有重要意义。

技术实现思路

[0009]本专利技术的目的在于提供一种高稳定性的药物链接组装单元和靶向接头
‑
药物偶联物。
[0010]本专利技术提供了一种药物链接组装单元、或其立体异构体、或其旋光异构体、或其盐、或其氘代物，所述药物链接组装单元由连接子和药物组成，连接子端能够与靶向接头连接，所述靶向接头为能够靶向结合病变部位的物质；连接子中包含式A所示的结构，式A所示的结构如式A
‑
1所示：
[0011][0012]其中，W1、W3、W4各自独立地选自N、N
+
E
‑
R1、CR1；R1选自氢、C
1～10
烷基、C
1～10
烷...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种药物链接组装单元、或其立体异构体、或其旋光异构体、或其盐、或其氘代物，其特征在于：所述药物链接组装单元由连接子和药物组成，连接子端能够与靶向接头连接，所述靶向接头为能够靶向结合病变部位的物质；连接子中包含式A所示的结构，式A所示的结构如式A
‑
1所示：其中，W1、W3、W4各自独立地选自N、N
+
E
‑
R1、CR1；R1选自氢、C
1～10
烷基、C
1～10
烷氧基；N
+
为一价氮正离子，E
‑
为一价负离子；W2选自N、N
+
E
‑
R2、CR2；R2选自氢、C
1～10
烷基、C
1～10
烷氧基；P1、P2、P3、P4、P5、P6、P7、P8各自独立地选自无、未取代或被取代的C
1～10
亚烷基；n
’
为1～50的整数，R
’
选自氢、C
1～10
烷基、C
1～10
烷氧基、C2～C
10
烯基、C2～C
10
炔基、3～10元芳基、3～10元杂芳基、N(R5’
)2，R5’
选自氢、C
1～10
烷基、C
1～10
烷氧基、C2～C
10
烯基、C2～C
10
炔基、3～10元芳基、3～10元杂芳基；G1、G2各自独立地选自N、N
+
B
‑
R7；N
+
为一价氮正离子，B
‑
为一价负离子，R7选自C
1～10
烷基、C
1～10
烷氧基、n1为1～50的整数，R8选自氢、C
1～10
烷基、C
1～10
烷氧基、C2～C
10
烯基、C2～C
10
炔基、3～10元芳基、3～10元杂芳基、N(R9)2，R8选自氢、C
1～10
烷基、C
1～10
烷氧基、C2～C
10
烯基、C2～C
10
炔基、3～10元芳基、3～10元杂芳基；R3、R4各自独立地选自氢、C
1～10
烷基、C
1～10
烷氧基、n为1～50的整数，R选自氢、C
1～10
烷基、C
1～10
烷氧基、C2～C
10
烯基、C2～C
10
炔基、3～10元芳基、3～10元杂芳基、N(R5)2，R5选自氢、C
1～10
烷基、C
1～10
烷氧基、C2～C
10
烯基、C2～C
10
炔基、3～10元芳基、3～10元杂芳基；或者，R3、R4连接成j选自0～10的整数；t1选自0或1；
‑‑‑‑‑‑
为无或共价键；当
‑‑‑‑‑‑
为无时，t2为0；当
‑‑‑‑‑‑
为共价键时，t2为1；t1、t2不同时为1；k1、k2各自独立地选自0～10的整数；
a1、a2、a3、a4、a5、a6各自独立地选自0～10的整数；a7选自1～50的整数；R
i
选自氢、C
1～10
烷基；b1、b2各自独立地选自0～10的整数。2.一种药物链接组装单元、或其立体异构体、或其旋光异构体、或其盐、或其氘代物，其特征在于：所述药物链接组装单元由连接子和药物组成，连接子端能够与靶向接头连接，所述靶向接头为能够靶向结合病变部位的物质；连接子中包含式A所示的结构，式A所示的结构如式A
‑
1所示：其中，W1、W3、W4各自独立地选自N、N
+
E
‑
R1、CR1；R1选自氢、C
1～10
烷基、C
1～10
烷氧基；N
+
为一价氮正离子，E
‑
为一价负离子；W2选自N、N
+
E
‑
R2、CR2；R2选自氢、C
1～10
烷基、C
1～10
烷氧基；P1、P2、P3、P4、P5、P6、P7、P8各自独立地选自无、未取代或被取代的C
1～10
亚烷基；n
’
为1～50的整数，R
’
选自氢、C
1～10
烷基、C
1～10
烷氧基、C2～C
10
烯基、C2～C
10
炔基、3～10元芳基、3～10元杂芳基、N(R5’
)2，R5’
选自氢、C
1～10
烷基、C
1～10
烷氧基、C2～C
10
烯基、C2～C
10
炔基、3～10元芳基、3～10元杂芳基；G1、G2各自独立地选自N、N
+
B
‑
R7；N
+
为一价氮正离子，B
‑
为一价负离子，R7选自C
1～10
烷基、C
1～10
烷氧基、n1为1～50的整数，R8选自氢、C
1～10
烷基、C
1～10
烷氧基、C2～C
10
烯基、C2～C
10
炔基、3～10元芳基、3～10元杂芳基、N(R9)2，R8选自氢、C
1～10
烷基、C
1～10
烷氧基、C2～C
10
烯基、C2～C
10
炔基、3～10元芳基、3～10元杂芳基；R3、R4各自独立地选自氢、C
1～10
烷基、C
1～10
烷氧基、n为1～50的整数，R选自氢、C
1～10
烷基、C
1～10
烷氧基、C2～C
10
烯基、C2～C
10
炔基、3～10元芳基、3～10元杂芳基、N(R5)2，R5选自氢、C
1～10
烷基、C
1～10
烷氧基、C2～C
10
烯基、C2～C
10
炔基、3～10元芳基、3～10元杂芳基；或者，R3、R4连接成j选自0～10的整数；
t1选自0或1；
‑‑‑‑‑‑
为无或共价键；当
‑‑‑‑‑‑
为无时，t2为0；当
‑‑‑‑‑‑
为共价键时，t2为1；t1、t2不同时为1；k1、k2各自独立地选自0～10的整数；a1、a2、a3、a4、a5、a6各自独立地选自0～10的整数；a7选自1～50的整数；R
i
选自氢、C
1～10
烷基；b1、b2各自独立地选自0～10的整数；且当W1为N，W2为N，a1、a2、a3、a4、b1、b2、t1、t2同时为0，
‑‑‑‑‑‑
为无，P2、P4为无时，P1不为C
1～2
亚烷基，P3不为C
1～2
亚烷基；且当W1为N，W2为N，W3为N，a1、a2、a3、a4、b1、b2、a5、a6、t2同时为0，
‑‑‑‑‑‑
为无，P2、P4为无时，P1不为C
1～2
亚烷基，P3不为C
1～2
亚烷基，P5不为C
1～2
亚烷基，P6不为C
1～2
亚烷基。3.根据权利要求2所述的药物链接组装单元、或其立体异构体、或其旋光异构体、或其盐、或其氘代物，其特征在于：式A所示的结构如式B
‑
1所示：其中，W1选自N、N
+
E
‑
R1、CR1；R1选自氢、C
1～10
烷基、C
1～10
烷氧基；N
+
为一价氮正离子，E
‑
为一价负离子；W2选自N、CR2；R2选自氢、C
1～10
烷基、C
1～10
烷氧基；P1、P2、P3、P4各自独立地选自无、未取代或被取代的C
1～10
亚烷基；n
’
为1～50的整数，R
’
选自氢、C
1～10
烷基、C
1～10
烷氧基、C2～C
10
烯基、C2～C
10
炔基、3～10元芳基、3～10元杂芳基、N(R5’
)2，R5’
选自氢、C
1～10
烷基、C
1～10
烷氧基、C2～C
10
烯基、C2～C
10
炔基、3～10元芳基、3～10元杂芳基；R3、R4各自独立地选自氢、C
1～10
烷基、C
1～10
烷氧基、n为1～50的整数，R选自氢、C
1～10
烷基、C
1～10
烷氧基、C2～C
10
烯基、C2～C
10
炔基、3～10元芳基、3～10元杂芳基、N(R5)2，R5选自氢、C
1～10
烷基、C
1～10
烷氧基、C2～C
10
烯基、C2～C
10
炔基、3～10元芳基、3～10元杂芳基；或者，R3、R4连接成j选自0～10的整数；k1、k2各自独立地选自0～10的整数；
a1、a2、a3、a4各自独立地选自0～10的整数；b1、b2各自独立地选自0～10的整数；且当W1为N，W2为N，a1、a2、a3、a4、b1、b2同时为0，P2、P4为无时，P1不为无、C
1～2
亚烷基，P3不为无、C
1～2
亚烷基。4.根据权利要求3所述的药物链接组装单元、或其立体异构体、或其旋光异构体、或其盐、或其氘代物，其特征在于：式A所示的结构如式B
‑
2所示：其中，W1选自N、CR1，W2选自N、CR2；R1为氢、C
1～3
烷基，R2为氢、C
1～3
烷基；P1、P2、P3、P4各自独立地选自无、C
1～2
亚烷基；a1、a2各自独立地选自1～6的整数；优选地，W1选自N、CR1，W2选自N、CR2；R1为氢，R2为氢；P1、P2、P3、P4各自独立地选自无、亚甲基；a1、a2各自独立地选自1～4的整数。5.根据权利要求3所述的药物链接组装单元、或其立体异构体、或其旋光异构体、或其盐、或其氘代物，其特征在于：式A所示的结构如式B
‑
3所示：其中，W1选自N、CR1，W2选自N、CR2；R1为氢、C
1～3
烷基，R2为氢、C
1～3
烷基；P1、P2、P3、P4各自独立地选自C
1～3
亚烷基；R3、R4各自独立地选自氢、C
1～3
烷基、C
1～3
烷氧基、n为1～30的整数，R选自氢、甲基；或者，R3、R4连接成j选自0～5的整数；优选地，W1选自N，W2选自N；P1、P2、P3、P4各自独立地选自C2亚烷基；
R3、R4各自独立地选自n为1～30的整数，R选自氢、甲基；或者，R3、R4连接成j为1。6.根据权利要求2所述的药物链接组装单元、或其立体异构体、或其旋光异构体、或其盐、或其氘代物，其特征在于：式A所示的结构如式B
‑
4所示：其中，W1选自N、N
+
E
‑
R1，W2选自N、N
+
E
‑
R2；R1选自C
1～3
烷基，R2选自C
1～3
烷基，N
+
为一价氮正离子，E
‑
为一价负离子；r3、r4、r5、r6各自独立地选自1～3的整数；r1、r2各自独立地选自0或1；且当W1为N，W2为N时，r1、r2不同时为0；n
’
为1～40的整数，R
’
选自氢、甲基；优选地，W1选自N、N
+
E
‑
R1，W2选自N、N
+
E
‑
R2；R1为甲基，R2为甲基，N
+
为一价氮正离子，E
‑
为一价负离子；r3、r4、r5、r6各自独立地选自1；r1、r2各自独立地选自0或1；且当W1为N，W2为N时，r1、r2不同时为0；n
’
为1～30的整数，R
’
选自氢、甲基。7.根据权利要求2所述的药物链接组装单元、或其立体异构体、或其旋光异构体、或其盐、或其氘代物，其特征在于：式A所示的结构如式C
‑
1所示：
其中，W1、W3各自独立地选自N、N
+
E
‑
R1、CR1；R1选自氢、C
1～10
烷基、C
1～10
烷氧基；N
+
为一价氮正离子，E
‑
为一价负离子；W2选自N、CR2；R2选自氢、C
1～10
烷基、C
1～10
烷氧基；P1、P2、P3、P4、P5、P6各自独立地选自无、未取代或被取代的C
1～10
亚烷基；n
’
为1～50的整数，R
’
选自氢、C
1～10
烷基、C
1～10
烷氧基、C2～C
10
烯基、C2～C
10
炔基、3～10元芳基、3～10元杂芳基、N(R5’
)2，R5’
选自氢、C
1～10
烷基、C
1～10
烷氧基、C2～C
10
烯基、C2～C
10
炔基、3～10元芳基、3～10元杂芳基；G1、G2各自独立地选自N、N
+
B
‑
R7；N
+
为一价氮正离子，B
‑
为一价负离子，R7选自C
1～10
烷基、C
1～10
烷氧基、n1为1～50的整数，R8选自氢、C
1～10
烷基、C
1～10
烷氧基、C2～C
10
烯基、C2～C
10
炔基、3～10元芳基、3～10元杂芳基、N(R9)2，R8选自氢、C
1～10
烷基、C
1～10
烷氧基、C2～C
10
烯基、C2～C
10
炔基、3～10元芳基、3～10元杂芳基；R3、R4各自独立地选自氢、C
1～10
烷基、C
1～10
烷氧基、n为1～50的整数，R选自氢、C
1～10
烷基、C
1～10
烷氧基、C2～C
10
烯基、C2～C
10
炔基、3～10元芳基、3～10元杂芳基、N(R5)2，R5选自氢、C
1～10
烷基、C
1～10
烷氧基、C2～C
10
烯基、C2～C
10
炔基、3～10元芳基、3～10元杂芳基；或者，R3、R4连接成j选自0～10的整数；k1、k2各自独立地选自0～10的整数；a1、a2、a3、a4、a5各自独立地选自0～10的整数；b1、b2各自独立地选自0～10的整数。8.根据权利要求7所述的药物链接组装单元、或其立体异构体、或其旋光异构体、或其盐、或其氘代物，其特征在于：式A所示的结构如式C
‑
2所示：
其中，W1为N，W2为N，W3为N；；P1、P2、P3、P4、P5各自独立地选自C
1～3
亚烷基；a1、a2各自独立地选自1～6的整数；优选地，W1为N，W2为N，W3为N；P1、P2、P3、P4、P5各自独立地选自C
1～2
亚烷基；a1、a2各自独立地选自1～4的整数。9.根据权利要求7所述的药物链接组装单元、或其立体异构体、或其旋光异构体、或其盐、或其氘代物，其特征在于：式A所示的结构如式C
‑
3所示：其中，W1为N，W2为N，W3为N；P1、P2、P3、P4、P5各自独立地选自C
1～3
亚烷基；G1、G2各自独立地选自N、N
+
B
‑
R7；N
+
为一价氮正离子，B
‑
为一价负离子，R7选自C
1～10
烷基、C
1～10
烷氧基、n1为1～50的整数，R8选自氢、C
1～10
烷基、C
1～10
烷氧基、C2～C
10
烯基、C2～C
10
炔基、3～10元芳基、3～10元杂芳基、N(R9)2，R9选自氢、C
1～10
烷基、C
1～10
烷氧基、C2～C
10
烯基、C2～C
10
炔基、3～10元芳基、3～10元杂芳基；R3、R4各自独立地选自氢、C
1～3
烷基、C
1～3
烷氧基、n为1～30的整数，R选自氢、甲基；或者，R3、R4连接成j选自0～5的整数；优选地，W1为N，W2为N，W3为N；P1、P2、P3、P4、P5各自独立地选自C2亚烷基；
R3、R4各自独立地选自n为1～30的整数，R选自氢、甲基；或者，R3、R4连接成j为1。10.根据权利要求2所述的药物链接组装单元、或其立体异构体、或其旋光异构体、或其盐、或其氘代物，其特征在于：式A所示的结构如式C
‑
4所示：其中，W1为N，W2为N，W3为N；r3、r4、r5、r6各自独立地选自1～3的整数；P5选自C
1～3
亚烷基；r1、r2各自独立地选自0或1；n
’
为1～40的整数，R
’
选自氢、甲基；优选地，式A所示的结构如式C
‑
5所示：W1为N，W2为N，W3为N；r4、r6各自独立地选自1～3的整数；P5选自C
1～3
亚烷基。11.根据权利要求2所述的药物链接组装单元、或其立体异构体、或其旋光异构体、或其盐、或其氘代物，其特征在于：式A所示的结构如式D
‑
1所示：
其中，W1、W4各自独立地选自N、N
+
E
‑
R1、CR1；R1选自氢、C
1～10
烷基、C
1～10
烷氧基；N
+
为一价氮正离子，E
‑
为一价负离子；W2选自N、CR2；R2选自氢、C
1～10
烷基、C
1～10
烷氧基；P1、P2、P3、P4、P7、P8各自独立地选自未取代或被取代的C
1～10
亚烷基；n
’
为1～50的整数，R
’
选自氢、C
1～10
烷基、C
1～10
烷氧基、C2～C
10
烯基、C2～C
10
炔基、3～10元芳基、3～10元杂芳基、N(R5’
)2，R5’
选自氢、C
1～10
烷基、C
1～10
烷氧基、C2～C
10
烯基、C2～C
10
炔基、3～10元芳基、3～10元杂芳基；R3、R4各自独立地选自氢、C
1～10
烷基、C
1～10
烷氧基、n为1～50的整数，R选自氢、C
1～10
烷基、C
1～10
烷氧基、C2～C
10
烯基、C2～C
10
炔基、3～10元芳基、3～10元杂芳基、N(R5)2，R5选自氢、C
1～10
烷基、C
1～10
烷氧基、C2～C
10
烯基、C2～C
10
炔基、3～10元芳基、3～10元杂芳基，或者，R3、R4连接成优选地，W1为N，W2为N，W4为N；P1、P2、P3、P4、P6、P7各自独立地选自C
1～2
亚烷基；R3、R4各自独立地选自n为1～30的整数，R选自氢、甲基。12.根据权利要求2所述的药物链接组装单元、或其立体异构体、或其旋光异构体、或其盐、或其氘代物，其特征在于：式A所示的结构为：
其中，n选自1～24的整数，R为氢或甲基，n
’
选自1～24的整数，R
’
为氢或甲基，a7选自1～24的整数，R
i
为氢或甲基，n1选自1～24的整数，R8为氢或甲基，E为卤素。13.一种药物链接组装单元、或其立体异构体、或其旋光异构体、或其盐、或其氘代物，其特征在于：所述药物链接组装单元由连接子和药物组成，连接子端能够与靶向接头连接，所述靶向接头为能够靶向结合病变部位的物质；连接子中包含式A所示的结构，式A所示的结构如式E
‑
0所示：
其中，X、Y、Z分别独立选自N、N
+
B0‑
R0或CH；R
10
、R
11
、R
12
、R
13
、R
14
、R
15
分别独立选自氢或n2为1～40的整数，R1为氢或甲基；N
+
为一价氮正离子，B0‑
为一价负离子，R0为C
1～5
烷基；r7、r8、r9、r
10
、r
13
、r
14
分别独立选自1～5的整数，r
11
、r
12
、r
15
分别独立选自0～5的整数，r
16
是0或1；r
17
、r
18
、r
19
、r
20
各自独立地选自1～3的整数；r
22
选自0或1；r
24
选自0或1，r
25
选自0或1，且r
24
、r
25
不同时为0；r
26
选自0或1，r
27
选自0或1，且r
26
、r
27
不同时为0；K1选自NR
16
、N
+
R
16
B
‑
R
18

【专利技术属性】
技术研发人员：黄金昆，吴成龙，冯超阳，
申请(专利权)人：成都科岭源医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：

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