一种负载多种天然药物的ROS响应型多臂聚乙二醇-药物结合物及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种负载多种天然药物的ROS响应型多臂聚乙二醇

【技术实现步骤摘要】
一种负载多种天然药物的ROS响应型多臂聚乙二醇
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药物结合物及其制备方法


[0001]本专利技术涉及一种负载多种天然药物的ROS响应型多臂聚乙二醇
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药物结合物及其制备方法，属于生物医药和高分子材料


技术介绍

[0002]目前的研究表明，许多天然活性成分(包括生物碱类、黄酮类、皂苷类、多糖类等)均表现出药理活性，在抗肿瘤、抗病毒、消炎等方面均发挥了重要的作用，有些天然药物既有抗肿瘤活性，也有抗病毒活性和抗炎活性，比如甘草酸、熊果酸、黄芩苷、橙皮苷等。但是多数天然药物均表现出水溶性差、半衰期短等缺点。因此，通过聚乙二醇这一生物相容性良好的高分子材料修饰药物已成为一种有效的解决途径，推进天然药物在临床治疗中的应用。
[0003]同时，为了实现药物制剂在特定环境下的可控释放，设计得到“刺激
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响应”性的智能药物制剂。许多天然药物中均存在顺式二醇的结构，可以有效地与苯硼酸形成具有ROS响应的硼酸酯键。基于“肿瘤或者病毒侵染部位的ROS的含量高于正常部位”的特点，利用硼酸酯键这一ROS响应性的化学键，可通过“一锅法”制备得到同时负载多种天然药物的ROS响应型多臂聚乙二醇
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药物结合物。
[0004]此外，面对SARS
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CoV
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2病毒的严峻挑战，研究证明很多天然药物均可通过与冠状病毒表面的刺突蛋白(S蛋白)结合，从而抑制病毒通过“S蛋白
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宿主ACE2受体结合”侵染细胞。因此，采用多臂聚乙二醇修饰具有顺式二醇结构的多种抗肿瘤/抗病毒天然药物，可以得到ROS响应型多臂聚乙二醇
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药物结合物，可显著增加原药的体内半衰期、生物利用度，在抗肿瘤、抗病毒及兼具抗肿瘤、抗炎药物等领域具有巨大的潜力。
[0005]在上述研究的基础上，本专利技术以羧基化多臂聚乙二醇为骨架材料，通过具有ROS响应性的硼酸酯键，键合多种具有顺式二醇结构的天然药物，制备得到负载多种天然药物的ROS响应型多臂聚乙二醇
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药物结合物，在抗肿瘤和抗病毒方面发挥重要作用。当负载抗肿瘤药物时，该多臂聚乙二醇
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药物结合物可在肿瘤病灶部位ROS响应释放多种药物，实现药物的精准释放，进而起到协同治疗肿瘤的目的。当负载抗病毒药物时，该多臂聚乙二醇
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药物结合物可通过多种药物与S蛋白结合，从多位点捕获病毒表面的S蛋白，且结合物分子量大，当结合物与S蛋白结合后，增大其与ACE2结合的空间位阻，进而有效阻碍S蛋白与ACE2受体的结合、抑制病毒复制、抗炎等多种途径发挥抗病毒效果。因此，该负载多种天然药物的ROS响应型多臂聚乙二醇
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药物结合物在抗肿瘤和抗病毒等领域具有广阔的应用前景。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的在于提供一种负载多种天然药物的ROS响应型多臂聚乙二醇
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药物结合物及其制备方法：首先羧基化多臂聚乙二醇(mPEG
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COOH)通过酰胺化反应连接3
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氨基苯硼酸(APBA)，而后通过硼酸酯键负载具有顺式二醇结构的天然药物(Drugs)，得到多臂聚
乙二醇
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苯硼酸
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药物结合物(mPA@Drugs)。
[0007]所述的mPA@Drugs结合物的结构如式I所示：
[0008][0009]本专利技术的技术方案如下：
[0010]多臂聚乙二醇
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苯硼酸
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药物结合物的合成：
[0011][0012]本专利技术采用羧基化的多臂聚乙二醇为骨架，3
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氨基苯硼酸为ROS响应单体，具有顺式二醇结构的天然药物为抗肿瘤或抗病毒活性成分，制备得到ROS响应型多臂聚乙二醇
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药物结合物，该结合物不仅可通过ROS响应实现在肿瘤部位的精准释放，而且可通过与新冠病毒的S蛋白结合阻止病毒侵染细胞、抑制病毒复制、消炎等途径起到抗病毒效果，为新冠病毒及其变异株的防治提供新的可能。
附图说明
[0013]图1为八臂聚乙二醇
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苯硼酸
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甘草酸/橙皮苷/黄芩苷结合物的合成示意图；
[0014]图2为八臂聚乙二醇
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苯硼酸
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甘草酸/橙皮苷/黄芩苷结合物的红外谱图；
[0015]图3为八臂聚乙二醇
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苯硼酸
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甘草酸/橙皮苷/黄芩苷结合物的体外生物相容性评价；
[0016]图4为八臂聚乙二醇
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苯硼酸
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甘草酸/橙皮苷/黄芩苷结合物的体外抗病毒性能评价。
具体实施方式
[0017]下面给出的实例对本专利技术进行具体描述，但不限制本专利技术。本专利技术的范围由权利要求限制。
[0018]实施例1：
[0019]八臂聚乙二醇
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苯硼酸的合成：取羧基化聚乙二醇(分子量为40k)1.2g溶解在15mL DMSO中，加入EDC 0.0575g和NHS 0.0518g，常温搅拌4h以活化羧基。而后加入APBA0.1643g，继续反应48h。待反应结束后，选择合适的透析袋(MWCO 3.5kDa)透析纯化，冷冻干燥得到八臂聚乙二醇
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苯硼酸结合物粉末。
[0020]八臂聚乙二醇
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苯硼酸
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甘草酸/橙皮苷/黄芩苷的合成：称取八臂聚乙二醇
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苯硼酸结合物1.2g、甘草酸0.0494g、橙皮苷0.0183g和黄芩苷0.0134g溶于15mL DMSO中，室温下搅拌24h。反应结束后，先在DMSO中透析(MWCO 3.5kDa)纯化除去未反应的药物，而后在去离子水中透析，冷冻干燥得到八臂聚乙二醇
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苯硼酸
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甘草酸/橙皮苷/黄芩苷结合物。
[0021]实施例2：
[0022]八臂聚乙二醇
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苯硼酸的合成：取羧基化聚乙二醇(分子量为40k)1.2g溶解在15mL DMSO中，加入EDC 0.0575g和NHS 0.0518g，常温搅拌4h以活化羧基。而后加入APBA0.0329g，继续反应48h。待反应结束后，选择合适的透析袋(MWCO 3.5kDa)透析纯化，冷冻干燥得到八臂聚乙二醇
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苯硼酸结合物粉末。
[0023]八臂聚乙二醇
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苯硼酸
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甘草酸/橙皮苷/黄芩苷的合成：称取八臂聚乙二醇
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苯硼酸结合物1.2g、甘草酸0.0988g、橙皮苷0.0366g和黄芩苷0.0268g溶于15mL DMSO中，室温下搅拌24h。反应结束后，先在DMSO中透析(MWCO 3.5kDa)纯化除去未反应的药物，而后在去离子水中透析，冷冻干燥得到八臂聚乙二醇
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种负载多种天然药物的ROS响应型多臂聚乙二醇
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药物结合物及其制备方法，其特征在于，选择羧基化多臂聚乙二醇为骨架材料，经酰胺化反应连接3
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氨基苯硼酸，通过硼酸酯键结合2种及以上具有顺式二醇结构的天然药物，制备得到负载多种天然药物的ROS响应型多臂聚乙二醇
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药物结合物。2.根据权利要求1所述的负载多种天然药物的ROS响应型多臂聚乙二醇
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药物结合物及其制备方法，包括如下步骤：(1)取一定质量的羧基化多臂聚乙二醇溶于DMSO中，加入一定量的1
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(3
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二甲氨基丙基)
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乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和N
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羟基琥珀酰亚胺(NHS)，常温搅拌4h以活化羧基，而后加入一定质量的3
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氨基苯硼酸，常温搅拌反应24h后，采用合适的透析袋透析纯化，冷冻干燥得到多臂聚乙二醇
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苯硼酸结合物；(2)取一定质量的多臂聚乙二醇
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【专利技术属性】
技术研发人员：雷建都，赵静养，叶鹏，
申请(专利权)人：北京林业大学，
类型：发明
国别省市：