一种氮杂*并吲唑类衍生物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及一种氮杂

【技术实现步骤摘要】
一种氮杂*并吲唑类衍生物及其制备方法和用途
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种氮杂并吲唑类衍生物及其制备方法和用途。
技术介绍
5-羟色胺3型(又称血清素3型，5-HT3)受体是血清素系统的一部分。已知5-HT3受体在涉及呕吐反射、疼痛处理、认知和焦虑控制的中枢神经系统中表达，并且在以下疾病的发病机制中起到调节作用：恶心、呕吐、偏头痛、药物成瘾以及神经变性病症和精神病症。此外，5-HT3受体还在胃肠道中表达，可对胃肠道病症(如消化不良、胃食管反流疾病和激燥性肠综合征)起到调节作用。肠易激综合征(irritablebowelsyndrome，IBS)是一种持续或间歇发作的功能性胃肠道疾病，临床表现为腹痛、腹胀、排便习惯和(或)大便性状改变、缺乏胃肠道结构和生化异常。IBS是临床最常见的胃肠道疾病之一，患者以中青年人为主，发病年龄多见于20～50岁，女性较男性多见，有家族聚集倾向，常与其他胃肠道功能紊乱性疾病如功能性消化不良并存伴发。按照大便的性状将IBS分为腹泻型、便秘型、混合型和不定型四种临床类型，其中以腹泻为主型多见。类癌(carcinoid)是一种罕见的、生长缓慢的、能产生小分子多肽类或肽类激素的肿瘤，是胃肠道最常见的内分泌肿瘤，现已归属于神经内分泌肿瘤(neuroendocrineneoplasms，NENs)。类癌综合征主要采用生长抑素类似物(SSAs)控制症状。但是对于单独接受SSAs疗法无法充分控制病情的类癌综合征腹泻(CSD)成人患者，靶向类癌肿瘤细胞内的色氨酸羟化酶(TPH)，抑制血清素(serotonin)的过量生产，能降低类癌综合征腹泻的频率，显著改变症状。由化学疗法引起的恶心和呕吐(chemotherapy-inducednauseaandvomiting，CINV)，平均发生率高达90％。其可能使患者抵抗力越来越差，延缓病情的改善，对病人造成负面的结果。术后恶心呕吐(postoperativenauseaandvomiting，PONV)是患者手术后最常见症状，受手术类型、手术持续的时间、麻醉药物和方法及术前焦虑等多种因素的影响，绝大多数患者在术后24小时会发生PONV，呕吐前会出现明显恶心症状。术后恶心呕吐也是常见的术后并发症，据报道它的平均发生率为20％～30％，在高风险病人中甚至达70％。恶心呕吐除了带给患者严重的不适，也可能引起医疗方面的并发症，如伤口裂开、出血、吸人性肺炎、水电解质紊乱等。所以对PONV的防治方法日益受到人们的重视。研究显示，调节5-HT3受体对IBS、CSD、CINV和PONV均有治疗效果。目前被批准用于治疗IBS的调节5羟色胺3受体活性的药物为5-HT3受体拮抗剂，它是一种对5羟色胺3受体活性完全拮抗的药物，但是目前已经研究出来的药物还不能完全满足临床的需求。因此，制备出更多能够满足临床需求的、更有效、更安全的5-HT3受体调节剂是治疗包括IBS、CSD、CINV和PONV在内的多种疾病的关键。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种更有效、更安全的5-HT3受体调节剂。本专利技术提供了式Ⅰ所示化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体、其前药、其溶剂合物或其水合物：其中，R1、R2、R3、R4各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、羧基、硝基、氨基、-L0-OH、-L3-C(O)R6、-L4-CO(O)R7、-L5-(O)COR8、-L6-NHC(O)R9、-L1-C(O)NHR10、-SO2R11、-L2-CN、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代单杂环基、取代或未取代的单环烷烃基、取代或未取代的氮杂稠环烷基、取代或未取代的氮杂桥环烷基、取代或未取代的氮杂联环烷基、取代或未取代的氮杂螺环烷基、取代或未取代的稠环烷烃基、取代或未取代的桥环烷烃基、取代或未取代的联环烷烃基、取代或未取代的螺环烷烃基；上述取代基各自独立地选自氘、卤素、氰基、羟基、羧基、硝基、氨基、-L0-OH、-L3-C(O)R6、-L4-CO(O)R7、-L5-(O)COR8、-L6-NHC(O)R9、-L1-C(O)NHR10、-SO2R11、-L2-CN、C2～8烯基、C2～8炔基、C1～8烷基、C1～8烷氧基；其中，L0、L1、L2、L3、L4、L5、L6各自独立地选自0～8个亚烷基，R6、R7、R8、R9、R10、R11各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、羧基、硝基、氨基、C1～8烷基；a选自1～3的整数，b选自1～4的整数。进一步地，R2选自氘、氰基、羟基、羧基、硝基、氨基、-L0-OH、-L3-C(O)R6、-L4-CO(O)R7、-L5-(O)COR8、-L6-NHC(O)R9、-L1-C(O)NHR10、-SO2R11、-L2-CN、取代或未取代的C2～8烯基、取代或未取代的C2～8炔基、取代或未取代的C1～8烷基、取代或未取代的C1～8烷氧基、取代或未取代的3～10元单杂环基、取代或未取代的3～10元单环烷烃基、取代或未取代的3～10元氮杂稠环烷基、取代或未取代的3～10元氮杂桥环烷基、取代或未取代的3～10元氮杂联环烷基、取代或未取代的3～10元氮杂螺环烷基、取代或未取代的3～10元稠环烷烃基、取代或未取代的3～10元桥环烷烃基、取代或未取代的3～10元联环烷烃基、取代或未取代的3～10元螺环烷烃基；上述取代基、L0、L1、L2、L3、L4、L5、L6、R6、R7、R8、R9、R10、R11如上所述；R1、R3、R4、a、b如上所述。进一步地，所述化合物的结构如式II-1a所示：其中，R2选自氘、氰基或羟基；R5选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、羧基、硝基、氨基、-L0-OH、-L3-C(O)R6、-L4-CO(O)R7、-L5-(O)COR8、-L6-NHC(O)R9、-L1-C(O)NHR10、-SO2R11、-L2-CN、C2～8烯基、C2～8炔基、C1～8烷基、C1～8烷氧基；其中，L0、L1、L2、L3、L4、L5、L6各自独立地选自0～8个亚烷基，R6、R7、R8、R9、R10、R11各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、羧基、硝基、氨基、C1～8烷基；c选自1～5的整数；R1、R3、b如上所述。进一步地，所述化合物的结构如式II-2a所示：其中，R2选自氘、氰基或羟基。进一步地，R2选自氢或卤素；R1选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、羧基、硝基、氨基、-L0-OH、-L3-C(O)R6、-L4-CO(O)R7、-L5-(O)COR8、-L6-NHC(O)R9、-L1-C(O)NHR10、-SO2R11、-L2-CN、取代或未取代的C2～8烯基、取代或未取代的C2～8炔基、取代或未取代的C1～8烷氧基、取代或未取代的3～10元饱和单杂环基、取代或未取代的3～10元饱和单环烷烃基、取代或未取代的3～10元饱和氮本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式Ⅰ所示化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体、其前药、其溶剂合物或其水合物：/n

【技术特征摘要】
20190422 CN 20191032512921.式Ⅰ所示化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体、其前药、其溶剂合物或其水合物：



其中，R1、R2、R3、R4各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、羧基、硝基、氨基、-L0-OH、-L3-C(O)R6、-L4-CO(O)R7、-L5-(O)COR8、-L6-NHC(O)R9、-L1-C(O)NHR10、-SO2R11、-L2-CN、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代单杂环基、取代或未取代的单环烷烃基、取代或未取代的氮杂稠环烷基、取代或未取代的氮杂桥环烷基、取代或未取代的氮杂联环烷基、取代或未取代的氮杂螺环烷基、取代或未取代的稠环烷烃基、取代或未取代的桥环烷烃基、取代或未取代的联环烷烃基、取代或未取代的螺环烷烃基；
上述取代基各自独立地选自氘、卤素、氰基、羟基、羧基、硝基、氨基、-L0-OH、-L3-C(O)R6、-L4-CO(O)R7、-L5-(O)COR8、-L6-NHC(O)R9、-L1-C(O)NHR10、-SO2R11、-L2-CN、C2～8烯基、C2～8炔基、C1～8烷基、C1～8烷氧基；
其中，L0、L1、L2、L3、L4、L5、L6各自独立地选自0～8个亚烷基，R6、R7、R8、R9、R10、R11各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、羧基、硝基、氨基、C1～8烷基；
a选自1～3的整数，b选自1～4的整数。


2.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体、其前药、其溶剂合物或其水合物，其特征在于：
R2选自氘、氰基、羟基、羧基、硝基、氨基、-L0-OH、-L3-C(O)R6、-L4-CO(O)R7、-L5-(O)COR8、-L6-NHC(O)R9、-L1-C(O)NHR10、-SO2R11、-L2-CN、取代或未取代的C2～8烯基、取代或未取代的C2～8炔基、取代或未取代的C1～8烷基、取代或未取代的C1～8烷氧基、取代或未取代的3～10元单杂环基、取代或未取代的3～10元单环烷烃基、取代或未取代的3～10元氮杂稠环烷基、取代或未取代的3～10元氮杂桥环烷基、取代或未取代的3～10元氮杂联环烷基、取代或未取代的3～10元氮杂螺环烷基、取代或未取代的3～10元稠环烷烃基、取代或未取代的3～10元桥环烷烃基、取代或未取代的3～10元联环烷烃基、取代或未取代的3～10元螺环烷烃基；
上述取代基、L0、L1、L2、L3、L4、L5、L6、R6、R7、R8、R9、R10、R11如权利要求1所述；
R1、R3、R4、a、b如权利要求1所述。


3.根据权利要求1或2任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体、其前药、其溶剂合物或其水合物，其特征在于：
所述化合物的结构如式II-1a所示：



其中，R2选自氘、氰基或羟基；
R5选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、羧基、硝基、氨基、-L0-OH、-L3-C(O)R6、-L4-CO(O)R7、-L5-(O)COR8、-L6-NHC(O)R9、-L1-C(O)NHR10、-SO2R11、-L2-CN、C2～8烯基、C2～8炔基、C1～8烷基、C1～8烷氧基；其中，L0、L1、L2、L3、L4、L5、L6各自独立地选自0～8个亚烷基，R6、R7、R8、R9、R10、R11各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、羧基、硝基、氨基、C1～8烷基；
c选自1～5的整数；
R1、R3、b如权利要求1所述。


4.根据权利要求3所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体、其前药、其溶剂合物或其水合物，其特征在于：所述化合物的结构如式II-2a所示：



其中，R2选自氘、氰基或羟基。


5.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体、其前药、其溶剂合物或其水合物，其特征在于：
R2选自氢或卤素；
R1选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、羧基、硝基、氨基、-L0-OH、-L3-C(O)R6、-L4-CO(O)R7、-L5-(O)COR8、-L6-NHC(O)R9、-L1-C(O)NHR10、-SO2R11、-L2-CN、取代或未取代的C2～8烯基、取代或未取代的C2～8炔基、取代或未取代的C1～8烷氧基、取代或未取代的3～10元饱和单杂环基、取代或未取代的3～10元饱和单环烷烃基、取代或未取代的3～10元饱和氮杂稠环烷基、取代或未取代的3～10元饱和氮杂桥环烷基、取代或未取代的3～10元饱和氮杂联环烷基、取代或未取代的3～10元饱和氮杂螺环烷基、取代或未取代的3～10元饱和稠环烷烃基、取代或未取代的3～10元饱和桥环烷烃基、取代或未取代的3～10元饱和联环烷烃基、取代或未取代的3～10元饱和螺环烷烃基；
上述取代基各自独立地选自氘、卤素、氰基、羟基、羧基、硝基、氨基、-L0-OH、-L3-C(O)R6、-L4-CO(O)R7、-L5-(O)COR8、-L6-NHC(O)R9、-L1-C(O)NHR10、-SO2R11、-L2-CN、C2～8烯基、C2～8炔基、C1～8烷基、C1～8烷氧基；
其中，L0、L1、L2、L3、L4、L5、L6各自独立地选自0～8个亚烷基，R6、R7、R8、R9、R10、R11各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、羧基、硝基、氨基、C1～8烷基；
a、b、R3、R4如权利要求1所述。


6.根据权利要求5所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体、其前药、其溶剂合物或其水合物，其特征在于：所述化合物的结构如式III-1所示：



其中，R2选自氢或卤素；
R5选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、羧基、硝基、氨基、-L0-OH、-L3-C(O)R6、-L4-CO(O)R7、-L5-(O)COR8、-L6-NHC(O)R9、-L1-C(O)NHR10...

【专利技术属性】
技术研发人员：谢德建，黄金昆，岳春超，张伟，陈方，李潇霞，
申请(专利权)人：成都科岭源医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51