含苯并噻唑的三环类FXR调节剂化合物制造技术

本申请属于药物化学领域，涉及含苯并噻唑的三环类FXR调节剂化合物，具体而言，提供了一种含苯并噻唑的三环类的式I化合物及其制备方法，并涉及其在制备治疗FXR相关疾病的药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
含苯并噻唑的三环类FXR调节剂化合物
本专利技术了属于药物化学领域，提供了一种含苯并噻唑的三环类的式I化合物及其制备方法，并涉及其在制备治疗FXR相关疾病的药物中的用途。专利技术背景法尼酯衍生物X受体(FarnesoidXreceptor，FXR)是调节代谢的核受体超级家族成员之一，通常在肝脏、小肠、肾脏和肾上腺等器官高度表达。最初发现它在生理水平下能够被法尼酯轻微激活从而得以命名，随后不久就发现一些特定类型的胆汁酸(如鹅脱氧胆汁酸、石胆酸、脱氧胆酸等)能够作为生理配体结合到FXR的配体结合结构域(Ligand-bindingdomain,LBD)，引起受体的空间构型发生变化，使其与视黄醛衍生物受体(Retinoicacidreceptor，RXR)形成异源二聚体。FXR/RXR异源二聚体能够结合到染色体特定的DNA序列，发挥转录调控因子的作用，调控一系列的下游基因如甲胎蛋白转录因子(Fetoproteintranscriptionfactor，FTF)、小异源二聚体搭档(Smallhet-erodimerpartner,SHP)、胆固醇7α羟化酶(Cholesterol7α-hydroxylase，CYP7α1)、回肠胆汁酸结合蛋白(Ilealbileacidbindingprotein，I-BABP)等的转录表达，最终调控胆酸代谢和胆固醇代谢。FXR的激活可以抑制胆酸的合成，这种作用可以通过两个互相补充的机制进行。在肝脏中，当胆汁酸水平过高时，胆汁酸能够作为生理配体与FXR结合，刺激SHP的表达，而SHP能够与LRH-1或者LXPα形成二聚体从而使这两个转录调控因子失活，进而抑制CYP7α1的基因转录，减少CYP7α1蛋白的表达。作为胆固醇合成的限速酶，CYP7α1表达量的降低可以减少体内胆固醇的合成，进而使胆汁酸的合成减少。同时，在肝脏之外的小肠组织中，FXR的激活可以诱导内分泌荷尔蒙FGF19的转录表达，FGF19分泌之后能够进入门脉循环，进而结合到肝脏上的FGFR4受体上，FGF9与FGFR4的结合又能够激活肝脏中的MAPK信号通路，导致CYP7α1蛋白表达的下调，从而通过另一条路径减少胆汁酸的合成。另外FXR与胆汁酸结合之后还能够诱导BABP的转录表达，增强胆汁的重吸收、增强胆汁酸的肝肠循环。FXR还可以调控胆汁酸运载体MRP2和胆盐输出泵BSEP的表达，促进胆汁输出，抑制胆汁摄入。通过这一系列的作用，FXR的激活可以调控胆酸的合成、转运与代谢，减少胆汁酸在肝脏的淤积，减轻肝脏负担减少脂肪肝的发生。另外，还有研究显示FXR激活之后能够抑制肝脏中一些涉及脂肪生成和甘油三脂合成的关键基因(如SREBP-1c等)的表达、调节外周组织中胰岛素的敏感性，从而降低血浆中甘油三脂和血糖的水平。非酒精性脂肪性肝炎(Non-alcoholicsteatohepatitis，NASH)是一类多因素导致的代谢疾病，它的主要特征有肝脏脂肪堆积、炎症、肝脏细胞气球样病变以及肝脏纤维化等。基于基础研究和一些临床研究，发现FXR的激活有望能够在NASH病人中发挥减少肝脏脂肪变性、炎症和纤维化的作用，因此开发FXR的激动剂，激活FXR的生理功能已经成为近几年NASH新药研发的热门领域。
技术实现思路
本申请涉及一种式I化合物或其药学上可接受的盐：其中，R1选自C1-6烷基或C3-10环烷基，所述C1-6烷基或C3-10环烷基任选地被1-3个卤素、OH或CN取代；R2选自卤素、CN、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷基氧基、-NHC1-6烷基或-N(C1-6烷基)2，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、或C3-10环烷氧基任选地被1-3个卤素、CN、NH2或OH取代；n选自1、2、3或4；R31或R32分别独立地选自H、-CO2H、-CO2C1-6烷基、OH取代的C1-6烷基-、-CONH2、-CONHC1-6烷基或-CON(C1-6烷基)2；环A选自含有1-3个选自N、O或S的杂原子的3-10元杂环烷基，环A任选地被1-3个R取代，R分别独立地选自卤素、CN、OH、NH2、C1-6烷基或C1-6烷氧基。在一些实施方案中，上述R1选自C1-3烷基或C3-6环烷基，所述C1-3烷基或C3-6环烷基任选地被1-3个卤素、OH或CN取代；在一些实施方案中，上述R1选自C3-4环烷基，所述C3-4环烷基任选地被1-3个F、Cl、Br、OH或CN取代；在一些实施方案中，上述R1选自C3-4环烷基；在一些实施方案中，上述R1选自环丙基。在一些实施方案中，上述R2选自卤素、CN、NH2、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氧基、-NHC1-3烷基或-N(C1-3烷基)2，所述C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氧基任选地被1-3个卤素、CN、NH2或OH取代；在一些实施方案中，上述R2选自F、Cl、Br、C1-3烷基或C1-3烷氧基，所述C1-3烷基或C1-3烷氧基任选地被1-3个F、Cl或Br取代；在一些实施方案中，上述R2选自F、Cl、Br、1-3个F、Cl、Br取代的甲基或1-3个F、Cl、Br取代的甲氧基；在一些实施方案中，上述R2选自氯、三氟甲基或三氟甲氧基。在一些实施方案中，上述n选自1、2或3；在一些实施方案中，上述n选自1或2。在一些实施方案中，上述n选自1或2，且R2处于与异恶唑相连的C原子的邻位。在一些实施方案中，R31或R32分别独立地选自H、-CO2H、-CO2C1-3烷基、OH取代的C1-3烷基-、-CONH2、-CONHC1-3烷基或-CON(C1-3烷基)2。在一些实施方案中，R31选自H。在一些实施方案中，R32选自-CO2H。在一些实施方案中，上述环A选自含有1-3个选自N、O或S的杂原子的3-7元杂环烷基；在一些实施方案中，上述环A选自4元、5元、6元、7元杂环烷基，所述环A含有1个或2个选自N、O或S的杂原子；在一些实施方案中，上述环A选自5元或6元杂环烷基，所述环A含有1个或2个O原子。其中环A的取代基定义同上。在一些实施方案中，上述环A的杂原子处于与苯环C原子直接相连的位置。在一些实施方案中，R分别独立地选自卤素、CN、OH、NH2、C1-3烷基或C1-3烷氧基；在一些实施方案中，R分别独立地选自F、Cl、Br、CN、OH或NH2；在一些实施方案中，R分别独立地选自被F、Cl、Br；在一些实施方案中，上述R分别独立地选自F。在一些实施方案中，上述环A选自以下结构：在一些实施方案中，所述式I化合物或其药学上可接受的盐选自式I’化合物或其药学上可接受的盐：其中，R1、R2、R31、R32、n及环A的定义同上述式I化合物。在一些实施方案中，上述式I化合物或其药学上可接受的盐选自式II化合物或其药学上可接受的盐：其中，X1、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
20190419 CN 201910317887X1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐：



其中，
R1选自C1-6烷基或C3-10环烷基，所述C1-6烷基或C3-10环烷基任选地被1-3个卤素、OH或CN取代；
R2选自卤素、CN、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷基氧基、-NHC1-6烷基或-N(C1-6烷基)2，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、或C3-10环烷氧基任选地被1-3个卤素、CN、NH2或OH取代；
n选自1、2、3或4；
R31或R32分别独立地选自H、-CO2H、-CO2C1-6烷基、OH取代的C1-6烷基-、-CONH2、-CONHC1-6烷基或-CON(C1-6烷基)2；
环A选自含有1-3个选自N、O或S的杂原子的3-10元杂环烷基，环A任选地被1-3个R取代，R分别独立地选自卤素、CN、OH、NH2、C1-6烷基或C1-6烷氧基。


2.如权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自C1-3烷基或C3-6环烷基，所述C1-3烷基或C3-6环烷基任选地被1-3个卤素、OH或CN取代；
或者，其中R1上述R1选自C3-4环烷基，所述C3-4环烷基任选地被1-3个F、Cl、Br、OH或CN取代；
或者，其中R1选自C3-4环烷基；
或者，其中上述R1选自环丙基。


3.如权利要求1或2所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自卤素、CN、NH2、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氧基、-NHC1-3烷基或-N(C1-3烷基)2，所述C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氧基任选地被1-3个卤素、CN、NH2或OH取代；
或者，其中R2选自F、Cl、Br、C1-3烷基或C1-3烷氧基，所述C1-3烷基或C1-3烷氧基任选地被1-3个F、Cl或Br取代；
或者，其中R2选自F、Cl、Br、1-3个F、Cl、Br取代的甲基或1-3个F、Cl、Br取代的甲氧基；
或者，其中R2选自氯、三氟甲基或三氟甲氧基；
任选地，所述n选自1、2或3；
或者，其中n选自1或2，任选地R2处于与异恶唑相连的C原子的邻位。


4.如权利要求1-3任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R31或R32分别独立地选自H、-C...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙颖慧，姚金锁，闵汪洋，解博文，刘希杰，李红娟，路畅，张喜全，杨玲，徐宏江，
申请(专利权)人：正大天晴药业集团股份有限公司，连云港润众制药有限公司，首药控股北京有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32