一种合成头孢呋辛酯二聚体的方法技术

本发明专利技术公开了一种合成头孢呋辛酯二聚体的方法，该合成路线以头孢呋辛为起始原料，与三聚乙醛、三甲基溴硅烷酯化缩合后得到头孢呋辛酯二聚体。此方法具有操作简单、反应条件温和、收率高、产品纯等优点，适合头孢呋辛酯二聚体合成。

【技术实现步骤摘要】
一种合成头孢呋辛酯二聚体的方法
本专利技术涉及药物合成领域，具体涉及一种头孢呋辛酯二聚体的合成方法。
技术介绍
头孢呋辛酯是头孢呋辛(API)的前体药物，属于半合成的第二代广谱头孢菌素类药物，是英国葛兰素史克(GSK)公司开发的头孢菌素类抗生素，本品抗菌谱广，对多种革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌有效，同时对β－内酰胺酶稳定，由于其疗效确切，肾脏毒性低、副作用小，被广泛应用于对抗敏感菌引起的各类感染。其抗菌作用机制是通过结合细菌蛋白，抑制细菌细胞壁的合成，使细菌细胞壁破坏缺陷，菌体内物质外漏，致菌体死亡。临床使用头孢呋辛酯主要用于治疗呼吸道及耳鼻喉、皮肤软组织及泌尿生殖系统的感染，同时对败血症、脑膜炎及骨关节感染也有很好的疗效。头孢呋辛酯己成为抗感染药物中的一线用药，同时为国家基本药物，自2009年9月21日开始施行《国家基本药物目录》以来，头孢呋辛酯一直被收录其中。作为一种临床常用抗生素品种，质量控制特别是杂质控制是保证药物临床安全性的重要手段。抗生素在临床中最常见的一类不良反应就是过敏反应。多年来的研究已证明，在β－内酰胺类抗生素所致的速发型过敏反应中，药物分子本身只是半抗原，药物中存在的高分子聚合物才是引发速发型过敏反应的真正过敏原，因此严格控制抗生素中高分子聚合物的含量有着重要的意义。比较国内外药典，可以发现目前国外对于高分子聚合物的控制仍然没有明确的药典方法，这主要是由于高分子聚合物的对照品难以制备。中国药典部分品种采用了凝胶色谱柱基于分子排阻法原理测定抗生素高分子杂质，在一定程度上解决了国外无法解决的问题，对于控制高分子杂质总量有一定的意义，但此种方法专属性及重现性存在一些问题，同时由于凝胶色谱柱较为昂贵的费用和易损坏的特点，限制了该类方法的推广运用。头孢呋辛酯在合成和生产过程中也会有一些高分子杂质产生，美国药典USP42版中增加了头孢呋辛酯二聚体杂质的控制。结构如下：该异构体为生产过程中产生的高分子杂质，头孢呋辛酯本身由两个手性异构体组成，二聚缩合后得到的二聚体含有三个手性异构体，同时由于该杂质含量较低，通过分离纯化很难得到该杂质对照品，国内外目前基本无该杂质的供应，给质控方法的建立带来一定的困难。因此通过分离或合成出相关的头孢呋辛酯高分子杂质对于质量控制具有非常重要的意义。
技术实现思路
本专利技术的目的是寻找一种反应条件简单，质量稳定、纯度较高的头孢呋辛酯二聚体的制备方法，以利于本品高分子杂质的方法开发和质量控制。该方法以头孢呋辛为起始原料，与三聚乙醛、三甲基溴硅烷酯化缩合后得到头孢呋辛酯二聚体。具体合成步骤如下：将三聚乙醛溶于有机溶剂中，加入到反应瓶中，滴加三甲基溴硅烷，滴加完毕，搅拌加热到回流1-8小时；冷到室温，加入缚酸剂和头孢呋辛，然后升温至回流，搅拌反应2-12h，冷却至室温，减压浓缩，依次用10%亚硫酸钠溶液、10%碳酸钠溶液、纯化水洗涤，无水硫酸钠干燥，35-40℃浓缩，得黄色油状物。丙酮重结晶得白色固体结晶头孢呋辛酯二聚体。头孢呋辛酯二聚体的结构鉴定：经本方法制备的头孢呋辛酯二聚体，MS质谱负离子扫描最大离子峰为917，为[M-H]峰，图谱见图1，HNMR测试结果;1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.38-1.42(6H,m,CH3)、3.89(6H,s,CH3)、4.80-4.89(2H,m,CH)、4.90-5.21(2H,m,CH)、5.23-5.26(2H,m,CH)、5.86-5.88(2H,m,CH)、6.62-6.64(2H,m,CH)、6.64-6.69(8H,m)、7.84(2H,s)、9.76-9.82(2H,m).元素分析C36H38N8O17S2,计算值(%):C,47.06;H,4.17;N,12.19;O,29.60;S,6.98；实测值(%):C,47.18;H,4.09;N,12.29;O,29.67;S,6.77.通过本方法制备的头孢呋辛酯二聚体对照品用于头孢呋辛酯高分子杂质控制分析图谱见图2，该方法中头孢呋辛酯二聚体与主成分及各杂质之间均能有效分离。通过杂质对照品的获得及方法开发，能够更为有效准确地控制头孢呋辛酯中的聚合物杂质，能够更好地保障本品的临床运用安全性。附图说明：图1：头孢呋辛酯二聚体质谱扫描图;图2：头孢呋辛酯主成分及各杂质与二聚体典型HPLC色谱图以下通过实施例形式再对本专利技术的内容作进一步详细说明，但不应就此理解为本专利技术上述主题范围内仅限于以下实施例。在不脱离本专利技术上述技术前提下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的相应替换或变更的修改，均包括在本专利技术的范围内。实施例1：将三聚乙醛（158.6g，1.2mol）,四氢呋喃（500ml）加入到反应瓶中，滴加三甲基溴硅烷(183.7g，1.2mol)，滴加完毕，搅拌加热到回流5小时；冷到室温，加入三乙胺(100ml)和头孢呋辛(42.4g，1.0mol)，然后升温至回流，搅拌反应2-12h，冷却至室温，减压浓缩，依次用10%亚硫酸钠溶液、10%碳酸钠溶液、纯化水洗涤，无水硫酸钠干燥，35-40℃浓缩，得黄色油状物。丙酮重结晶得头孢呋辛酯二聚体68.8g,收率75%。实施例2：将三聚乙醛（79.3g，0.6mol）,乙醚（500ml）加入到反应瓶中，滴加三甲基溴硅烷(91.8g，0.6mol)，滴加完毕，搅拌加热到回流6小时；冷到室温，加入三乙胺(50ml)和头孢呋辛(21.2g，0.5mol)，然后升温至回流，搅拌反应8h，冷却至室温，减压浓缩，依次用10%亚硫酸钠溶液、10%碳酸钠溶液、纯化水洗涤，无水硫酸钠干燥，25-40℃浓缩，得黄色油状物。丙酮重结晶得头孢呋辛酯二聚体30.95g,收率67.5%。实施例3：将三聚乙醛（79.3g，0.6mol）,四氢呋喃（500ml）加入到反应瓶中，滴加三甲基溴硅烷(91.8g，0.6mol)，滴加完毕，搅拌加热到回流5小时；冷到室温，加入碳酸钾(150g)和头孢呋辛(21.2g，0.5mol)，然后升温至回流，搅拌反应10h，冷却至室温，减压浓缩，依次用10%亚硫酸钠溶液、10%碳酸钠溶液、纯化水洗涤，无水硫酸钠干燥，25-40℃浓缩，得黄色油状物。丙酮重结晶得头孢呋辛酯二聚体26.3g,收率57.4%。实施例4：将三聚乙醛（39.65g，0.3mol）,二氧六环（300ml）加入到反应瓶中，滴加三甲基溴硅烷(55.1g，0.36mol)，滴加完毕，搅拌加热到回流4小时；冷到室温，加入N,N-二异丙基乙胺(100g)和头孢呋辛(10.6g，0.5mol)，然后升温至回流，搅拌反应8h，冷却至室温，减压浓缩，依次用10%亚硫酸钠溶液、10%碳酸钠溶液、纯化水洗涤，无水硫酸钠干燥，25-40℃浓缩，得黄色油状物。丙酮重结晶得头孢呋辛酯二聚体14.5g,收率63.1%。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.用于制备具有式（1）的头孢呋辛酯二聚体的方法，以头孢呋辛为起始原料，与三聚乙醛、三甲基溴硅烷酯化缩合后得到头孢呋辛酯二聚体；/n

【技术特征摘要】
1.用于制备具有式（1）的头孢呋辛酯二聚体的方法，以头孢呋辛为起始原料，与三聚乙醛、三甲基溴硅烷酯化缩合后得到头孢呋辛酯二聚体；

，
该方法合成路线如下：

。


2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于化学式（1）的头孢呋辛酯二聚体可由化学式（4）头孢呋辛与三聚乙醛、三甲基溴硅烷酯化缩合制得，所用反应缚酸剂包括但不限三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨...

【专利技术属性】
技术研发人员：隽海龙，王崇益，
申请(专利权)人：江苏正大清江制药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32