一种德高替尼的制备方法技术

本发明专利技术揭示了一种德高替尼(Delgocitinib)中间体的制备方法，以常见化合物为起始原料，依次进行溴代、酰化、环合、取代以及缩合还原等反应，使其制备过程原料易得、经济环保，为该原料药提供了一条新的制备途径，适于规模化工业生产。

【技术实现步骤摘要】
一种德高替尼的制备方法
本专利技术属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备
，特别涉及一种特应性皮炎治疗药物德高替尼(Delgocitinib)的制备方法。
技术介绍
德高替尼(Delgocitinib)是由日本烟草和ToriiPharmaceutical共同研发的一种JAK激酶抑制剂。该药于2020年1月获得日本独立行政法人医药品及医疗器械综合管理机构(PMDA)的批准，用于治疗特应性皮炎，商品名为Corectim。因该药物在我国还未正式上市，还不具有标准的中文译名，故本申请人在此将其音译为“德高替尼”。德高替尼(Delgocitinib)作为一种JAK激酶抑制剂，可以抑制免疫反应的过度激活，减缓JAK信号通路引起的炎症反应。德高替尼(Delgocitinib)，化学名为(3S,4R)-3-甲基-β-氧代-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-双氮杂螺环[3,4]辛烷-1-丙腈。国际专利WO2011013785和WO2018117152等揭示了德高替尼及其类似物的制备方法。其基本思路是通过苄基或甲酰氧苄基保护的螺环中间体与氯代吡咯并嘧啶进行胺化反应，所得中间体经过苄基或甲酰氧苄基的脱保护，在缩合剂如3,,5-二甲基吡唑的作用下与腈基丙酸发生酰胺化反应生成目标产物德高替尼。通过苄基保护和脱保护的合成路线图：通过苄基和甲酰氧苄基双保护及脱保护的合成路线图：考察上述合成路线可以发现，尽管文献提供了涉及内脂转化成内酰胺、吡咯并嘧啶环的取代以及氧代丙腈的缩合等众多具体方法，但所有合成路线均包含双螺环中间体内的两个氮原子的单保护或双保护以及其脱保护。这种保护和脱保护对于区分两个氮原子活性以及减少可能的副反应起到了较大的作用，但同时也实际增加了反应步骤，使总收率下降和成本上升，影响其经济和社会效益。针对现有公开的德高替尼制备过程中存在的步骤较多和成本偏高等实际问题，寻求更加简洁方便、选择性强及成本可控的工艺路线，对于该原料药的经济技术发展至关重要。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术的缺陷，按照绿色化学的合成理念，提供一种改进的德高替尼(Delgocitinib，I)的制备方法，该制备方法设计新颖、克服反应步骤多等弱点，有利于该药品的质量提升和成本控制，并能促进该原料药的经济技术发展。为了实现上述目的，本专利技术所提供的主要技术方案如下：一种德高替尼(I)的制备方法，该制备方法包括如下步骤：R-2-氯-1-丙基胺(II)和N-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-溴-乙酰胺(III)在碳酸钾作用下发生溴代反应生成N-(R-2-氯-丙基)-N’-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-氨基乙酰胺(IV)，N-(R-2-氯-丙基)-N’-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-氨基乙酰胺(IV)与2-腈基乙酰氯在三乙胺作用下发生酰化反应制得N-(R-2-氯-丙基)-N-[N’-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-乙酰胺]-2-腈基乙酰胺(V)，N-(R-2-氯-丙基)-N-[N’-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-乙酰胺]-2-腈基乙酰胺(V)在碳酸铯作用下于二甲亚砜和35～45℃下发生环合反应制得(3S)-N-(2-腈基乙酸)-1-氮杂-2-[N’-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)甲酰胺]-3-甲基-环丁烷(VI)，(3S)-N-(2-腈基乙酸)-1-氮杂-2-[N’-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)甲酰胺]-3-甲基-环丁烷(VI)与溴乙醇在六甲基二硅基胺基锂作用下发生取代反应生成(2R,3S)-N-(2-腈基乙酸)-1-氮杂-2-(2-羟基乙基)-2-[[N’-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)甲酰胺]-3-甲基-环丁烷(VII)，(2R,3S)-N-(2-腈基乙酸)-1-氮杂-2-(2-羟基乙基)-2-[[N’-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)甲酰胺]-3-甲基-环丁烷(VII)通过催化剂偶氮二甲酸二乙酯和三苯基磷以及还原剂四氢铝锂的作用发生缩合还原反应制得德高替尼(I)。此外，本专利技术还提供如下附属技术方案：所述溴代反应投料比为R-2-氯-1-丙基胺(II)(1当量)、N-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-溴-乙酰胺(III)(1～1.5当量)和碳酸钾(1～2当量)，优选R-2-氯-1-丙基胺(II)(1当量)、N-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-溴-乙酰胺(III)(1.1当量)和碳酸钾(1.5当量)。所述溴代反应的溶剂为甲苯、二甲苯、四氢呋喃、乙腈、正己烷或二氧六环，优选二氧六环。所述溴代反应的温度为50～100℃，优选80～90℃。所述酰化反应投料比为N-(R-2-氯-丙基)-N’-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-氨基乙酰胺(IV)(1当量)、2-腈基乙酰氯(1～1.5当量)和三乙胺(1～3当量)，优选N-(R-2-氯-丙基)-N’-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-氨基乙酰胺(IV)(1当量)、2-腈基乙酰氯(1.2当量)和三乙胺(2当量)。所述酰化反应的溶剂二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯或乙酸异丙酯，优选二氯甲烷。所述酰化反应的温度为0～60℃，优选40～45℃。所述环合反应投料比为N-(R-2-氯-丙基)-N-[N’-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-乙酰胺]-2-腈基乙酰胺(V)(1当量)和碳酸铯(1～3当量)，优选N-(R-2-氯-丙基)-N-[N’-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-乙酰胺]-2-腈基乙酰胺(V)(1当量)和碳酸铯(2当量)。所述环合反应的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、甲苯或二甲亚砜，优选二甲亚砜。所述环合反应的温度为0～100℃，优选35～45℃。所述取代反应投料比为(3S)-N-(2-腈基乙酸)-1-氮杂-2-[N’-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)甲酰胺]-3-甲基-环丁烷(VI)(1当量)、2-溴乙醇(1～1.5当量)和六甲基二硅基胺基锂(1～3当量)，优选(3S)-N-(2-腈基乙酸)-1-氮杂-2-[N’-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)甲酰胺]-3-甲基-环丁烷(VI)(1当量)、2-溴乙醇(1.2当量)和六甲基二硅基胺基锂(2当量)。所述取代反应的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、甲苯、二甲亚砜或四氢呋喃，优选四氢呋喃。所述取代反应的温度为-78～0℃，优选-60～-65℃。所述缩合还原的投料比为(2R,3S)-N-(2-腈基乙酸)-1-氮杂-2-(2-羟基乙基)-2-[[N’-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)甲酰胺]-3-甲基-环丁烷(VII)(1当量)、偶氮二甲酸二乙酯(1～3当量)、三苯基膦(1～3当量)和四氢铝锂本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种德高替尼(Delgocitinib)的制备方法，其中德高替尼的化学结构式如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种德高替尼(Delgocitinib)的制备方法，其中德高替尼的化学结构式如下：



其特征在于其制备方法包括如下步骤：R-2-氯-1-丙基胺和N-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-溴-乙酰胺在碳酸钾作用下发生溴代反应生成N-(R-2-氯-丙基)-N’-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-氨基乙酰胺；所述N-(R-2-氯-丙基)-N’-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-氨基乙酰胺与2-腈基乙酰氯在三乙胺作用下发生酰化反应制得N-(R-2-氯-丙基)-N-[N’-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-乙酰胺]-2-腈基乙酰胺；所述N-(R-2-氯-丙基)-N-[N’-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-乙酰胺]-2-腈基乙酰胺在碳酸铯作用下于二甲亚砜和35～45℃下发生环合反应制得(3S)-N-(2-腈基乙酸)-1-氮杂-2-[N’-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)甲酰胺]-3-甲基-环丁烷；所述(3S)-N-(2-腈基乙酸)-1-氮杂-2-[N’-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)甲酰胺]-3-甲基-环丁烷与溴乙醇在六甲基二硅基胺基锂作用下发生取代反应生成(2R,3S)-N-(2-腈基乙酸)-1-氮杂-2-(2-羟基乙基)-2-[N’-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)甲酰胺]-3-甲基-环丁烷；所述(2R,3S)-N-(2-腈基乙酸)-1-氮杂-2-(2-羟基乙基)-2-[N’-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)甲酰胺]-3-甲基-环丁烷通过催化剂偶氮二甲酸二乙酯和三苯基磷以及还原剂四氢铝锂的作用发生缩合还原反应制得德高替尼。


2.根据权利要求1所述德高替尼的制备方法，其特征在于所述溴代反应投料比为R-2-氯-1-丙基胺(1当量)、N-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-溴-乙酰胺(1～1.5当量)和碳酸钾(1～2当量)。


3.根据权利要求1所述德高替尼的制备方法，其特征在于所述溴代反应的溶剂为甲苯、二甲苯、四氢呋喃、乙腈、正己烷或二氧六环；所述溴代反应的温度为50～10...

【专利技术属性】
技术研发人员：许学农，
申请(专利权)人：苏州明锐医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32