取代的杂芳基化合物及其组合物和用途制造技术

本发明专利技术属于药物领域，具体涉及如式(I)所示的取代的杂芳基化合物、或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物或药学上可接受的盐，和包含所述化合物的药物组合物以及使用所述化合物及其药物组合物在制备治疗哺乳动物的增殖性疾病、自身免疫性疾病、过敏性疾病、炎性疾病、移植排斥、癌症或其他疾病的药物中的用途。本发明专利技术提供的化合物对目标激酶显示出优异的抑制活性和优化的激酶选择性。此外，本发明专利技术提供的化合物还具有优良的透膜性质，在动物体内显示出优良的药代动力学性质，因此，本发明专利技术提供的化合物具有非常好的开发前景。

【技术实现步骤摘要】
取代的杂芳基化合物及其组合物和用途专利
本专利技术属于药物领域，具体涉及一类新的取代的杂芳基化合物、其药学上可接受的盐和包含所述化合物的药物组合物以及使用所述化合物及其药物组合物在制备治疗哺乳动物的增殖性疾病、自身免疫性疾病、过敏性疾病、炎性疾病、移植排斥、癌症或其他疾病的药物中的用途。更具体地说，本专利技术所述的化合物可以调节TAM激酶家族(包括Axl、Mer和Tyro-3)、和Trk激酶家族(原肌球蛋白受体激酶，包括TrkA、TrkB和TrkC)等的活性，进而调节细胞内外的信号转导。专利技术背景蛋白激酶家族包含一大类结构相关的酶，它们控制细胞内的各种信号转导过程，催化靶标蛋白质底物的磷酸化。许多疾病与蛋白激酶介导的事件引发的异常细胞应答有关。这些疾病包括良性的和恶性的增殖性疾病、免疫系统不适当激活导致的疾病、同种异体移植排斥、移植物抗宿主疾病、自身免疫性疾病、炎性疾病、骨疾病、代谢病、神经疾病和神经变性疾病、癌症、心血管疾病、变态反应和哮喘、阿尔茨海默病和激素相关疾病。相应地，医药领域已研发出治疗疾病有效的蛋白激酶抑制剂。激酶可以通过磷酸化的底物分为多个家族(例如，蛋白质-酪氨酸，蛋白质-丝氨酸/苏氨酸，脂质，等)。酪氨酸磷酸化是调节各种生物学过程比如细胞增殖、迁移、分化和生存的中心事件之一。多个家族的受体和非受体酪氨酸激酶控制催化磷酸从ATP转移至特定细胞蛋白质靶标的酪氨酸基团。目前，已确认上述各个激酶家族一般相应的基序(Hanksetal.,FASEBJ.,1995,9,576-596；Knightonet.al.,Science,1991,253,407-414；Garcia-Bustosenal.EMBOJ.,1994,13:2352-2361)。蛋白激酶家族中的激酶的实例包括，但不限于，Aurora、Axl、abl、Akt、bcr-abl、Blk、Brk、Btk、c-Met、c-src、c-fms、CDKl、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、cRafl、CSF1R、CSK、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、Erk、Flt-3、Fak、fes、FGFRl、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Fgr、Fyn、AXL、IGF-1R、INS-R、KDR、Lck、Lyn、MEK、Mer、p38、PDGFR、PIK、PKC、PYK2、ros、Tie、Tie-2、TRK、Yes、Tyro3和Zap70等(Robinson,D.R.；Wu,Y.M.；Lin,S.F.Theproteintyrosinekinasefamilyofthehumangenome.Oncogene2000,19,5548-5557)。癌症(和其它过度增殖性疾病)的特征在于不受控制的细胞增殖。与正常组织相比，在人体肿瘤中许多蛋白质激酶的活性升高，并且这种升高的活性可能是由于许多因素，包括激酶水平升高，共活化剂或抑制性蛋白质的表达发生突变。Axl是一种受体酪氨酸激酶(配体：生长抑制特异性蛋白质6，Gas6)，其独特之处在于具有两个串联的免疫球蛋白样重复单位和两个粘连蛋白III型重复单位，是细胞粘着分子的常见特征。Axl激酶属于受体酪氨酸激酶TAM家族，与配体Gas6结合可激活Axl的酪氨酸激酶活性，从而活化其下游的信号转导通路，参与细胞的生长、迁移、聚集和凋亡等进程(Rothlin,C.V.；Ghosh,S.；Zuniga,E.I.；Oldstone,M.B.A.；Lemke,G.TAMreceptorsarepleiotropicinhibitorsoftheinnateimmuneresponse.Cell2007,131,1124-1136)。Axl和Tyro-3具有最为相似的基因结构，而Axl和Mer具有最为相似的酪氨酸激酶域氨基酸序列。与其他受体酪氨酸激酶(RTKs)一样，TAM家族的结构包含胞外域、跨膜域和保守的胞内激酶域。胞外域含有两个类免疫球蛋白(Ig)结构域和两个纤连蛋白结构域Ⅲ(FNⅢ)重复序列，是内源性配体的结合位点；位于激酶结构域中的保守氨基酸序列KW(I/L)A(I/L)ES，是TAM家族所独有的结构特征。TAM家族成员有一个共同配体—生长抑制特异性蛋白6(Gas6)，该配体能够与所有TAM受体酪氨酸激酶结合，其中Axl与Gas6的结合力是最强的，要比最弱的Mer强3～10倍(Zago′rskaA,etal.DiversificationofTAMreceptortyrosinekinasefunction.NatureImmunology2014，15:920–928；NagataK,OhashiK,NakanoT,etal.IdentificationoftheProductofGrowthArrest-specificGene6asaCommonLigandforAxl,Sky,andMerReceptorTyrosineKinases.JournalofBiologicalChemistry,1996,271(47):30022-30027.)。Axl激酶在多种癌症中都存在超表达或激活，包括卵巢癌、黑色素瘤、肾细胞癌、子宫平滑肌瘤、子宫内膜癌、甲状腺癌、胃癌、乳腺癌、NSCLC、CML、AML、结肠癌、前列腺癌、各种淋巴瘤、和食道癌。近期研究表明，在经过化疗和受体酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗后产生抗药性的癌细胞中，Axl的超表达现象尤为严重，是产生耐药性的重要原因之一(Zhang,Z.；Lee,J.C.；Lin,L.；etalActivationoftheAXLkinasecausesresistancetoEGFR-targetedtherapyinlungcancer.Nat.Genet.2012,44,852-860)。目前，癌症病人出现耐药性仍然是癌症治疗过程中的难点，而抑制Axl活性可以增强化疗敏感度及延缓耐药性的发生，因此，Axl原癌基因是用于发现和开发新治疗剂的有吸引力的和有价值的靶标(FeneyrollesC,SpenlinhauerA,GuietL,etal.AxlKinaseasaKeyTargetforOncology:FocusonSmallMoleculeInhibitors.MolCancerTher,2014,13(9):2141-2148)。基于在多种人恶性肿瘤中的牵连，需要设计特异性的和选择性的抑制剂来治疗癌症和Axl激酶介导的和/或与之相关的其它病况。本专利技术满足这些需要并且提供其它相关利益。Trk即原肌球蛋白受体激酶，是原癌基因trk的产物，由原肌球蛋白和酪氨酸激酶融合产生，是受体酪氨酸激酶(RTK)家族中的成员。Trk受体分为TrkA、TrkB和TrkC，其相应的配基分别为NGF、BDNF和NT-3，TrkB的另一个配基为NT4/5，NT-3也可作用于TrkA和TrkB。NTs家族成员主要通过Trk受体的自身磷酸化进行信号转导，产生效应(Huang,E.J.；Reichardt,L.F.TRK本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.化合物，其具有式(I)所示结构：/n

【技术特征摘要】
20190313 CN 20191018675771.化合物，其具有式(I)所示结构：



或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、或药学上可接受的盐；
其中，
U1和U2分别独立地为N或-C(Ra)-；
R1、R2和R4分别独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-6烷基、C2-7杂环基、C2-7杂环基C1-6烷基、C6-12芳基、C6-12芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基、C1-9杂芳基C1-6烷基；其中所述各C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-6烷基、C2-7杂环基、C2-7杂环基C1-6烷基、C6-12芳基、C6-12芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基和C1-9杂芳基C1-6烷基独立任选地被0、1、2、3或4个R11取代；
各Ra、R3、R5、R6、R7和R8分别独立地为H、D、F、Cl、Br、-OH、-CN、-NO2、-NRcRd、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、C2-7杂环基、C2-7杂环基C1-6烷基、C6-12芳基、C6-12芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基、或C1-9杂芳基C1-6烷基；其中所述各C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、C2-7杂环基、C2-7杂环基C1-6烷基、C6-12芳基、C6-12芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基和C1-9杂芳基C1-6烷基独立任选地被0、1、2、3或4个R12取代；
或者R2和R3同与之相连的碳原子和氮原子一起任选地形成4-12个原子组成的杂环，其中所述4-12个原子组成的杂环任选地被0、1、2、3、4或5个R13取代；
各R11、R12和R13分别独立地为H、D、氧代(＝O)、F、Cl、Br、-OH、-CN、-NO2、-NRcRd、-C(＝O)R9、-OC(＝O)R9、-C(＝O)OR9a、-S(＝O)0-2R9、-OS(＝O)1-2R9、-S(＝O)1-2OR9a、-N(R10a)C(＝O)R10、-C(＝O)NR10aR10、-OC(＝O)NR10aR10、-N(R10a)S(＝O)1-2R10、-S(＝O)1-2NR10aR10、-N(R10a)C(＝O)NR10aR10、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基、氰基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、C2-7杂环基、C2-7杂环基C1-6烷基、C6-12芳基、C6-12芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基、或C1-9杂芳基C1-6烷基；其中所述各C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、C2-7杂环基、C2-7杂环基C1-6烷基、C6-12芳基、C6-12芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基、C1-9杂芳基C1-6烷基独立任选地被0、1、2、3或4个独立地选自H、D、氧代(＝O)、F、Cl、Br、-OH、-NH2、-CN、-NO2、C1-6烷基和C1-6烷氧基的基团取代；
各Rc、Rd、R9、R9a、R10和R10a分别独立地为H、D、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、C2-7杂环基、C2-7杂环基C1-6烷基、C6-12芳基、C6-12芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基、或C1-9杂芳基C1-6烷基；其中所述各C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、C2-7杂环基、C2-7杂环基C1-6烷基、C6-12芳基、C6-12芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基和C1-9杂芳基C1-6烷基独立任选地被0、1、2、3或4个独立...

【专利技术属性】
技术研发人员：不公告发明人，
申请(专利权)人：习峰，
类型：发明
国别省市：吉林;22