6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪酮衍生物和其医药用途制造技术

提供了可用于预防其中涉及第II组mGlu受体的疾病和/或作为其中涉及第II组mGlu受体的疾病的治疗性药剂的化合物；和所述化合物的医药应用。提供了由式(I)表示的化合物或其药用可接受的盐。(在该式中，R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪酮衍生物和其医药用途
本专利技术涉及6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪酮衍生物或其药用可接受的盐，其对于第II组代谢型谷氨酸(mGlu)受体具有负向变构调节作用，以及用于涉及代谢型谷氨酸受体亚型2(mGluR2)和/或代谢型谷氨酸受体亚型3(mGluR3)的疾病的预防性和/或治疗性药剂，其包括6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪酮衍生物或其药用可接受的盐作为活性成分。
技术介绍
谷氨酸是中枢神经系统中的主要的兴奋性神经递质，并且作用于离子通道受体(即，N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)谷氨酸受体，α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸(AMPA)受体，和卡因酸受体)和G蛋白-偶联受体(GPCRs)诸如代谢型谷氨酸受体(mGlu受体)。mGlu受体被分类为C类的GPCRs，并且除与GPCRs共有的七个跨膜结构域(TMD)以外，具有胞外的大正位配体结合位点。mGlu受体在正位配体结合位点中具有高度同源性，并且已经被认知的是难以开发亚型选择性正位配体。通过结合到TMD，变构调节物显示出亚型选择性（非专利文献1-3）。mGlu受体包括8个亚型1至8(mGluR1至8)，并且基于同源性、待结合的信号系统和药理学性质，被分类为第I组(mGluR1，mGluR5)，第II组(mGluR2，mGluR3)和第III组(mGluR4，mGluR6，mGluR7，mGluR8)。第II组mGlu受体(mGluR2，mGluR3)主要表达于突触前(presynapse)并且负向调节谷氨酸释放。因此，已经报道说mGlu2/3受体负向变构调节物(NAMs)具有抗抑郁药(非专利文献4)和认知功能增强剂(非专利文献5)的潜能。最近，作为mGlu2/3受体NAM的化合物已经被报道于专利文献1-7中。然而，这些专利文献没有公开或指出如下文中所描述的式(1)的化合物。引证目录专利文献[专利文献1]WO2014/195311[专利文献2]WO2016/016380[专利文献3]WO2016/016381[专利文献4]WO2016/016382[专利文献5]WO2016/016383[专利文献6]WO2016/016395[专利文献7]WO2016/087487非专利文献[非专利文献1]Hemstapatetal,PharmacologyandExperimentalTherapeutics,2007,322,254-264[非专利文献2]Lungstrometal,BritishJournalofPharmacology,2011,164,521-537[非专利文献3]Doreetal,Nature,2014,511,557-562[非专利文献4]Chakietal,Neuropharmacology,2013,66,40-52[非专利文献5]Higginsetal,Neuropharmacology,2004,46,907-917。
技术实现思路
专利技术所要解决的问题本专利技术所解决的问题是发现新型的对于抗第II组mGlu受体具有负向变构调节作用的化合物，以及提供可用于治疗涉及第II组mGlu受体(即，代谢型谷氨酸受体亚型2(mGluR2)和/或代谢型谷氨酸受体亚型3(mGluR3))的疾病的预防性和/或治疗性药剂。解决问题的手段本专利技术人已经发现所述的问题被如下所述的式(1)的化合物，或其药用可接受的盐，在下文中亦称为“本专利技术化合物”所解决，并且已经完成了本专利技术。本专利技术包括以下实施方案。[项目1]式(1)的化合物：或其药用可接受的盐，其中R1和R2各自独立地是氢原子，卤素原子，氰基，C1-4烷基，或C3-6饱和碳环基团，其中烷基和饱和碳环基团是各自独立的并且可以任选地被相同或不同的1至5个选自卤素原子，羟基和C1-4烷氧基的取代基取代，或者，R1和R2可以与它们连接的碳原子结合在一起以形成C3-4饱和碳环基团，其中饱和碳环基团可以任选地被相同或不同的1至5个选自卤素原子，羟基和C1-4烷氧基的取代基取代；环A是C6-10芳族碳环基团，4至10元饱和杂环基团，或5至10元芳族杂环基团；R3和R4各自独立地是氢原子，卤素原子，氰基，羟基，C1-6烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷基硫基，C2-4烯基，4至6元饱和杂环基团，或5或6元芳族杂环基团(其中烷基，烷氧基，烷基硫基，饱和杂环基团和芳族杂环基团是各自独立的并且可以任选地被相同或不同的1至5个卤素原子取代)，C3-6饱和碳环基团，或C3-6环烷氧基，其中饱和碳环基团和环烷氧基是各自独立的并且可以任选地被相同或不同的1至5个选自卤素原子和C1-4烷基的取代基取代；R5和R6各自独立地是氢原子，卤素原子，氰基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基硫基，4至6元饱和杂环基团(其中烷基，烷氧基，烷基硫基和饱和杂环基团是各自独立的并且可以任选地被相同或不同的1至5个选自卤素原子，羟基和任选被相同或不同的1至5个卤素原子取代的C1-4烷氧基的取代基取代)，C3-6环烷氧基，C3-6饱和碳环基团(其中环烷氧基和饱和碳环基团是各自独立的并且可以任选地被相同或不同的1至5个选自卤素原子，羟基，C1-4烷基和任选被相同或不同的1至5个卤素原子取代的C1-4烷氧基的取代基取代)，-NRaRb，-NRd-C(O)-Rc，-NRd-C(O)-ORc，-NRd-C(O)-NRaRb，-NRd-SO2-Rc，-CH2-C(O)-NRaRb，-C(O)-Rd，-C(O)-ORd，或-C(O)-NRaRb；Ra和Rb是各自独立的并且当NRaRb存在多个时Ra或Rb是各自独立的，并且它们是氢原子，C1-4烷基(其中烷基是各自独立的并且可以任选地被相同或不同的1至5个选自卤素原子，羟基和C1-4烷氧基的取代基取代)，C3-6饱和碳环基团，或4至6元饱和杂环基团，其中饱和碳环基团和饱和杂环基团是各自独立的并且可以任选地被相同或不同的1至5个选自卤素原子，羟基，C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代，或者，Ra和Rb可以与它们连接的氮原子结合在一起以形成4至6元含氮饱和杂环基团，其中含氮饱和杂环基团可以任选地被相同或不同的1至5个选自卤素原子，羟基，C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代；Rc，其中当存在多个时Rc是各自独立的，是C1-4烷基，C3-6饱和碳环基团，或4至6元饱和杂环基团，其中烷基，饱和碳环基团和饱和杂环基团是各自独立的并且可以任选地被相同或不同的1至5个选自卤素原子，羟基和C1-4烷氧基的取代基取代；Rd，其中当存在多个时Rd是各自独立的，是氢原子，C1-4烷基，C3-6饱和碳环基团，或4至6元饱和杂环基团，其中烷基，饱和碳环基团和饱和杂环基团是各自独立的并且可以任选地被相同或不同的1至5个选自卤素原子，羟基和C1-4烷氧基本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(1)的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171124 JP 2017-2253641.式(1)的化合物：



或其药用可接受的盐，
其中R1和R2各自独立地是氢原子，卤素原子，氰基，C1-4烷基，或C3-6饱和碳环基团，其中烷基和饱和碳环基团是各自独立的并且可以任选地被相同或不同的1至5个选自卤素原子，羟基和C1-4烷氧基的取代基取代，
或者，R1和R2可以与它们连接的碳原子结合在一起以形成C3-4饱和碳环基团，其中饱和碳环基团可以任选地被相同或不同的1至5个选自卤素原子，羟基和C1-4烷氧基的取代基取代；
环A是C6-10芳族碳环基团，4至10元饱和杂环基团，或5至10元芳族杂环基团；
R3和R4各自独立地是氢原子，卤素原子，氰基，羟基，C1-6烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷基硫基，C2-4烯基，4至6元饱和杂环基团，或5或6元芳族杂环基团(其中烷基，烷氧基，烷基硫基，饱和杂环基团和芳族杂环基团是各自独立的并且可以任选地被相同或不同的1至5个卤素原子取代)，C3-6饱和碳环基团，或C3-6环烷氧基，其中饱和碳环基团和环烷氧基是各自独立的并且可以任选地被相同或不同的1至5个选自卤素原子和C1-4烷基的取代基取代；
R5和R6各自独立地是氢原子，卤素原子，氰基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基硫基，4至6元饱和杂环基团(其中烷基，烷氧基，烷基硫基和饱和杂环基团是各自独立的并且可以任选地被相同或不同的1至5个选自卤素原子，羟基和任选被相同或不同的1至5个卤素原子取代的C1-4烷氧基的取代基取代)，C3-6环烷氧基，C3-6饱和碳环基团(其中环烷氧基和饱和碳环基团是各自独立的并且可以任选地被相同或不同的1至5个选自卤素原子，羟基，C1-4烷基和任选被相同或不同的1至5个卤素原子取代的C1-4烷氧基的取代基取代)，-NRaRb，-NRd-C(O)-Rc，-NRd-C(O)-ORc，-NRd-C(O)-NRaRb，-NRd-SO2-Rc，-CH2-C(O)-NRaRb，-C(O)-Rd，-C(O)-ORd，或-C(O)-NRaRb；
Ra和Rb是各自独立的并且当NRaRb存在多个时Ra或Rb是各自独立的，并且它们是氢原子，C1-4烷基(其中烷基是各自独立的并且可以任选地被相同或不同的1至5个选自卤素原子，羟基和C1-4烷氧基的取代基取代)，C3-6饱和碳环基团，或4至6元饱和杂环基团，其中饱和碳环基团和饱和杂环基团是各自独立的并且可以任选地被相同或不同的1至5个选自卤素原子，羟基，C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代，
或者，Ra和Rb可以与它们连接的氮原子结合在一起以形成4至6元含氮饱和杂环基团，其中含氮饱和杂环基团可以任选地被相同或不同的1至5个选自卤素原子，羟基，C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代；
Rc，其中当存在多个时Rc是各自独立的，是C1-4烷基，C3-6饱和碳环基团，或4至6元饱和杂环基团，其中烷基，饱和碳环基团和饱和杂环基团是各自独立的并且可以任选地被相同或不同的1至5个选自卤素原子，羟基和C1-4烷氧基的取代基取代；
Rd，其中当存在多个时Rd是各自独立的，是氢原子，C1-4烷基，C3-6饱和碳环基团，或4至6元饱和杂环基团，其中烷基，饱和碳环基团和饱和杂环基团是各自独立的并且可以任选地被相同或不同的1至5个选自卤素原子，羟基和C1-4烷氧基的取代基取代，
X是氮原子或-CRe-；和
Re是氢原子，卤素原子，氰基，C1-6烷基，或C1-6烷氧基，其中烷基和烷氧基可以任选地被相同或不同的1至5个卤素原子取代。


2.根据权利要求1的化合物，或其药用可接受的盐，其中R1和R2各自独立地是氢原子或C1-4烷基，其中烷基可以任选地被相同或不同的1至5个选自卤素原子，羟基和C1-4烷氧基的取代基取代，或者，R1和R2与它们连接的碳原子结合在一起以形成环丙烷环或环丁烷环。


3.根据权利要求1或2的化合物，或其药用可接受的盐，其中环A是苯，萘，吡啶，嘧啶，吡嗪，噻吩，噻唑，异噻唑，噁唑，异噁唑，喹啉，异喹啉，苯并噻吩，苯并呋喃，吲嗪，咪唑并吡啶，1,3-苯并二氧杂环戊烯，色满，2,3-二氢苯并呋喃，1,3-二氢异苯并呋喃，2,3-二氢-1H-茚，或2,3-二氢-1H-茚-1-酮。


4.根据权利要求1至3中任一项的化合物，或其药用可接受的盐，其中R3和R4各自独立地是
(1)氢原子，
(2)卤素原子，
(3)氰基，
(4)羟基，
(5)任选被相同或不同的1至5个卤素原子取代的C1-4烷基，
(6)任选被相同或不同的1至5个卤素原子取代的C1-4烷氧基，
(7)C3-6环烷氧基，其中环烷氧基可以任选地被相同或不同的1至5个选自C1-4烷基和卤素原子的取代基取代，或
(8)任选被相同或不同的1至5个卤素原子取代的C1-4烷基硫基。


5.根据权利要求1至4中任一项的化合物，或其药用可接受的盐，其中R5和R6各自独立地是
(1)氢原子，
(2)卤素原子，
(3)氰基，
(4)羟基，
(5)C1-4烷基，其中烷基可以任选地被相同或不同的1至5个选自卤素原子，羟基和任选被相同或不同的1至5个卤素原子取代的C1-4烷氧基的取代基取代，
(6)C1-4烷氧基，其中烷氧基可以任选地被相同或不同的1至5个选自卤素原子，羟基和任选被相同或不同的1至5个卤素原子取代的C1-4烷氧基的取代基取代，
(7)4至6元饱和杂环基团，其中饱和杂环基团可以任选地被相同或不同的1至5个选自卤素原子，羟基和任选被相同或不同的1至5个卤素原子取代的C1-4烷氧基的取代基取代，或
(8)-NRaRb，-NRd-C(O)-Rc，-NRd-C(O)-ORc，-NRd-C(O)-NRaRb，-NRd-SO2-Rc，-CH2-C(O)-NRaRb，-C(O)-Rd，-C(O)-ORd，或-C(O)-NRaRb。


6.根据权利要求1至5中任一项的化合物，或其药用可接受的盐，其中Ra和Rb是各自独立的并且当NRaRb存在多个时，Ra或Rb是各自独立的，并且它们是氢原子或C1-4烷基，其中烷基是各自独立的并且可以任选地被相同或不同的1至5个选自卤素原子，羟基和C1-4烷氧基的取代基取代，或者，Ra和Rb与它们连接的氮原子结合在一起以形成4至6元含氮饱和杂环基团，其中含氮饱和杂环基团可以任选地被相同或不同的1至5个选自卤素原子，羟基，C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代。


7.根据权利要求1至6中任一项的化合物，或其药用可接受的盐，其中Rc，其中当存在多个时Rc是各自独立的，是C1-4烷基或C3-6饱和碳环基团，其中烷基和饱和碳环基团是各自独立的并且可以任选地被相同或不同的1至5个选自卤素原子，羟基和C1-4烷氧基的取代基取代。


8.根据权利要求1至7中任一项的化合物，或其药用可接受的盐，其中Rd，其中当存在多个时Rd是各自独立的，是
(1)氢原子，
(2)C1-4烷基，其中烷基可以任选地被相同或不同的1至5个选自卤素原子，羟基和C1-4烷氧基的取代基取代，或
(3)C3-6饱和碳环基团，其中饱和碳环基团可以任选地被相同或不同的1至5个选自卤素原子，羟基和C1-4烷氧基的取代基取代。


9.根据权利要求1至8中任一项的化合物，或其药用可接受的盐，其中Re是
(1)氢原子，
(2)卤素原子，或
(3)任选被相同或不同的1至5个卤素原子取代的C1-4烷基。


10.根据权利要求1、3至9中任一项的化合物，或其药用可接受的盐，其中R1和R2各自独立地是氢原子，甲基，乙基，异丙基，环丙基，甲氧基甲基，羟甲基，二氟甲基，或三氟甲基，或者，R1和R2与它们连接的碳原子结合在一起以形成环丙烷环或环丁烷环。


11.根据权利要求1至10中任一项的化合物，或其药用可接受的盐，其中环A是苯，噻吩，吡啶，喹啉，或1,3-苯并二氧杂环戊烯。


12.根据权利要求1至11中任一项的化合物，或其药用可接受的盐，其中R3和R4各自独立地是
(1)氢原子，
(2)卤素原子，
(3)氰基，
(4)任选被相同或不同的1至5个卤素原子取代的C1-4烷基，或
(5)任选被相同或不同的1至5个卤素原子取代的C1-4烷氧基。


13.根据权利要求1至12中任一项的化合物，或其药用可接受的盐，其中Rc，其中当存在多个时Rc是各自独立的，是任选被相同或不同的1至5个卤素原子取代的C1-4烷基。


14.根据权利要求1至13中任一项的化合物，或其药用可接受的盐，其中Rd，其中当存在多个时Rd是各自独立的，是氢原子或任选被相同或不同的1至5个卤素原子取代的C1-4烷基。


15.根据权利要求1至14中任一项的化合物，或其药用可接受的盐，其中R5和R6各自独立地是
(1)氢原子，
(2)卤素原子，
(3)氰基，
(4)羟基，
(5)C1-4烷基，其中烷基可以任选地被相同或不同的1至5个选自卤素原子，羟基和任选被相同或不同的1至5个卤素原子取代的C1-4烷氧基的取代基取代，
(6)C1-4烷氧基，其中烷氧基可以任选地被相同或不同的1至5个选自卤素原子，羟基和任选被相同或不同的1至5个卤素原子取代的C1-4烷氧基的取代基取代，
(7)4至6元饱和杂环基团，其中饱和杂环基团可以任选地被相...

【专利技术属性】
技术研发人员：井熊洋平，东条健刚，深泽亮，增本秀治，
申请(专利权)人：大日本住友制药株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP