一种四氢-β-卡巴啉二聚体及其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了一种四氢‑β‑卡巴啉二聚体衍生物的制备预防或治疗阿尔茨海默氏病药物中的应用，所述的四氢‑β‑卡巴啉二聚体衍生物如结构式Ⅰ所示，本发明专利技术以L‑色氨酸及色胺为原料，通过Pictet‑Spengler反应与醛环合生成单体的四氢‑β‑卡巴啉，再通过酰氯连接及点击化学反应生成四氢‑β‑卡巴啉二聚体，合成步骤简单、原料易得、收率较高，其对丁酰胆碱酯酶和Aβ

【技术实现步骤摘要】
一种四氢-β-卡巴啉二聚体及其制备方法和用途
本专利技术涉及化合物及其制备方法和用途，尤其涉及四氢-β-卡巴啉二聚体及其制备方法，以及在制备神经保护药物和制备治疗阿尔兹海默病药物中的用途。
技术介绍
阿尔茨海默病(Alzheimer’sDisease,AD)，是一种在老年人中常见的神经退行性疾病。其临床主要表现为渐进性记忆力减退、认知功能障碍、行为异常和社交障碍等。阿尔茨海默病的病因及其发病机制尚不完全清楚，只是存在多种假说，包括胆碱能损伤假说、Aβ毒性假说、Tau蛋白假说、胰岛素假说、自由基损伤假说等。AD组织病理学上的典型改变为β淀粉样蛋白沉积形成的老年斑(senileplaques，SPs)和tau蛋白过度磷酸化形成的神经细胞内神经元纤维缠结(neurofibrillarytangles，NFTs)，还伴有神经元缺失和胶质细胞增生等。目前存在多种学说Aβ毒性假说认为，Aβ异常沉积导致老年斑的形成，可能是所有因素导致AD的共同途径。Aβ变性沉积会导致神经元损伤，进而导致神经细胞凋亡。随着我国人口老龄化进程的加快，AD的发病率日益增高，发病人数逐年增加。然而，AD的发病机制尚不完全清楚，现阶段AD的治疗存在局限性，无根本性治疗方法，远期疗效差，AD将势必影响我国老年人群的生活质量，给患者，家庭和社会造成严重的精神和经济负担。因此，研究新型多功能抗AD药物具有重要意义。
技术实现思路
专利技术目的：本专利技术的第一目的在于提供四氢-β-卡巴啉二聚体；本专利技术的第二目的在于提供上述四氢-β-卡巴啉二聚体的制备方法；本专利技术的第三目的在于提供上述四氢-β-卡巴啉二聚体在神经保护药物中的应用。技术方案：本专利技术提供一种四氢-β-卡巴啉二聚体，所述二聚体的结构如式Ⅰ所示：其中：所述R1为C1-C3烷基或任意取代苯基；所述R2为甲氧羰基、氢、羰基或醛基中的一种；所述、R3为C1-C3烷氧基、氢、羟基中的一种；所述R4为任意取代苄基、C1-C3烷基、氢中的一种；所述R5为羰基或氢；所述n1为1、2或3，n2为1、2或3；所述x为中的一种。优选地，所述x为中的一种；所述R1为甲基或苯基；所述R2为甲氧羰基、氢、羰基或醛基中的一种；所述R3为氢；所述R4为氢；所述R5为羰基；所述n1，n2均为1、2或3。进一步地，所述x为所述R1为甲基或苯基；所述R2为甲氧羰基或氢；所述R3为C1-C3烷氧基、氢或羟基中的一种；所述R4为任意取代苄基、C1-C3烷基或氢中的一种；所述R5为氢；所述n1为1或2；所述n2为0或1。进一步地，所述的四氢-β-卡巴林类二聚体为以下化合物的任意一种：上述化合物依次为：化合物9为双(1-(1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-卡巴啉-3-羧酸甲酯)乙酮)-哌嗪、化合物10为N,N'-二甲基-双(1-(1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-卡巴啉-3-羧酸甲酯)乙酮)-乙二胺、化合物11为双(1-(1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-卡巴啉-3-羧酸甲酯)丙-1-酮)-哌嗪、化合物12为N,N'-二甲基-双(1-(1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-卡巴啉-3-羧酸甲酯)丙-1-酮)-乙二胺、化合物13为双(1-(1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-卡巴啉-3-羧酸甲酯)丁-1-酮)-哌嗪、化合物14为N,N'-二甲基-双(1-(1-苯基-1,2,3,4-四氢-β-卡巴啉-3-羧酸甲酯)乙酮)-乙二胺、化合物15为双(1-(1-苯基-1,2,3,4-四氢-β-卡巴啉-3-羧酸甲酯)丙-1-酮)-哌嗪、化合物16为双(1-(1-苯基-1,2,3,4-四氢-β-卡巴啉-3-羧酸甲酯)丁-1-酮)-哌嗪。优选地，上述的四氢-β-卡巴林类二聚体为以下化合物的任意一种：其中，上述化合物依次为：化合物17为(9-苄基-1-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-(4-((9-苄基-1-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙-1-酮、化合物18为1-(6-甲氧基-1-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-(4-((6-甲氧基-1-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙-1-酮、化合物19为1-(1-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-3-(4-(2-(1-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丙-1-酮、化合物20为1-(6-甲氧基-1-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-3-(4-(2-(6-甲氧基-1-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丙-1-酮、化合物21为1-(1-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-(4-((1-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙-1-酮、化合物22为1-(9-苄基-6-甲氧基-1-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-(4-((9苄基-6-甲氧基-1-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙-1-酮、化合物23为1-(1-甲基-9-丙基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-(4-((1-甲基-9-丙基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙-1-酮、化合物24为1-(6-甲氧基-1-甲基-9-丙基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-(4-((6-甲氧基-1-甲基-9-丙基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙-1-酮。1-(6-甲氧基-1-甲基-9-丙基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-(4-((6-甲氧基-1-甲基-9-丙基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶基[3,4-b]吲哚-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙-1-酮本专利技术还提供一种所述的四氢-β-卡巴啉二聚体的制备方法，所述方法为先合成四氢-β-卡巴啉单体，再合成单体四氢-β-卡巴啉中间体，最后以四氢-β-卡巴啉中间体为原料合成四氢-β-卡巴啉二聚体，其中所述四氢-β-卡巴啉二聚体中，所述x为中的一种。其中，上述步骤具体为通过Pictet-Spengler反应与醛环合生成单体的四氢-β-卡巴啉，再通过酰氯连接及点击化学反应在四氢-β-卡巴啉的N-2位进行Lin本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种四氢-β-卡巴啉二聚体，其特征在于，所述二聚体的结构如式Ⅰ所示：/n

【技术特征摘要】
1.一种四氢-β-卡巴啉二聚体，其特征在于，所述二聚体的结构如式Ⅰ所示：



其中：所述R1为C1-C3烷基或任意取代苯基；所述R2为甲氧羰基、氢、羰基或醛基中的一种；所述R3为C1-C3烷氧基、氢、羟基中的一种；所述R4为任意取代苄基、C1-C3烷基、氢中的一种；所述R5为羰基或氢；所述n1为1、2或3，n2为1、2或3；所述x为中的一种。


2.根据权利要求1所述的四氢-β-卡巴啉二聚体，其特征在于：所述x为中的一种；所述R1为甲基或苯基；所述R2为甲氧羰基、氢、羰基或醛基中的一种；所述R3为氢；所述R4为氢；所述R5为羰基；所述n1，n2均为1、2或3。


3.根据权利要求1所述的四氢-β-卡巴啉二聚体，其特征在于：所述x为所述R1为甲基或苯基；所述R2为甲氧羰基或氢；所述R3为C1-C3烷氧基、氢或羟基中的一种；所述R4为任意取代苄基、所述C1-C3烷基或氢中的一种；所述R5为氢；所述n1为1或2；所述n2为0或1。


4.根据权利要求2所述的四氢-β-卡巴啉二聚体，其特征在于：所述的四氢-β-卡巴林类二聚体为以下化合物的任意一种：





5.根据权利要求3所述的四氢-β-卡巴啉二聚体，其特征在于：所述的四氢-β-卡巴林类二聚体为以下化合物的任意一种：





6.权利要求1-4任一一项所述的四氢-β-卡巴啉二聚体的制备方法，其特征在于：先合成四氢-β-卡巴啉单体，再合成单体四氢-β-卡巴啉中间体，最后以四氢-β-卡巴啉中间体为原料合成四氢-β-卡巴啉二聚体，其中所述四氢-β-卡巴啉二聚体中，所、述x为中的一种。


7.根据权利要求6所述的四氢β-卡巴啉二聚体的制备方法，其特征在于：所述X为的四氢-β-卡巴啉二聚体的合成步骤为：以L-色氨酸为原料与氯化亚砜、甲醇反应得到L-色氨酸甲酯；L-色氨酸甲酯与乙醛或苯甲醛反应得到如式II所示的化合物四氢-β-卡巴啉单体1；四氢-β-卡巴啉单体1与...

【专利技术属性】
技术研发人员：冯锋，曲玮，廖清宏，柳文媛，孙昊鹏，赵依凡，
申请(专利权)人：中国药科大学，中国药科大学杭州创新药物研究院，
类型：发明
国别省市：江苏;32