一种双药链接组装单元及双药靶向接头-药物偶联物制造技术

本发明专利技术公开了一种双药链接组装单元及双药靶向接头

【技术实现步骤摘要】
一种双药链接组装单元及双药靶向接头
‑
药物偶联物


[0001]本专利技术属于药物领域，具体涉及一种双药物链接组装单元及其对应的双药靶向接头
‑
药物偶联物。

技术介绍

[0002]抗体
‑
药物偶联物(Antibody
‑
Drug Conjugate；ADC)能够选择性的向癌细胞输送药物，并杀死癌细胞，但是对正常细胞的影响较小，开创了肿瘤治疗的新纪元。作为ADC，已有多个药物获得FDA批准上市，如抗体CD33连接卡奇霉素而成的Mylotarg，CD30抗体连接澳瑞他汀E而成的Adcetris用于霍奇金淋巴瘤和未分化大细胞淋巴瘤患者的治疗，Her2抗体和喜树碱衍生物Dxd连接而成的DS
‑
8201用于HER2阳性的乳腺癌患者的治疗以及靶向TROP
‑
2抗原(也称作上皮糖蛋白1，EGP
‑
1)的Sacituzumab govitecan。
[0003]迄今为止被FDA承认的ADC中含有的药物主要以DNA或微管蛋白为靶标。已上市的ADC分别由抗体和靶向DNA或者微管蛋白的药物连接，目前没有任何将抗体和靶向DNA和微管蛋白的药物同时连接的ADC上市，尚不清楚将靶向DNA和微管蛋白的药物同时连接到抗体上是否能通过两种不同的抗肿瘤作用机制杀伤肿瘤，是否能有效发挥作用。
[0004]作为抗肿瘤的小分子化合物，已知作为抑制DNA拓扑异构酶I而达到抗肿瘤作用的化合物的喜树碱衍生物，如SN
‑
38,Dxd，Dx
‑
8951在体内和体外均确认了对多种癌细胞有杀伤作用，显示出强抗肿瘤效果。作为抑制微管蛋白而达到抗肿瘤作用的化合物，如Eribulin，MMAE，MMAF，美登素等在体内和体外均确认了对多种癌细胞有杀伤作用，显示出强抗肿瘤效果。将两种不同机制的抗肿瘤药物连接到相同的抗体上，可能会对抗肿瘤活性有协同作用，也可能会抗肿瘤活性产生拮抗作用，实际效果无法预期。
[0005]因此，亟需研究出一种高效、安全的多药物多靶点作用机制的ADC，这对开发抗肿瘤效果和安全性优异的抗肿瘤药物具有非常重要的意义。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的在于提供一种双药物链接组装单元及其对应的双药靶向接头
‑
药物偶联物。
[0007]本专利技术提供了式VI所示的双药物链接组装单元、或其立体异构体、或其旋光异构体：
[0008][0009]其中，T是拴系基团，它能够与靶向接头连接；所述靶向接头为能够靶向结合病变部位的物质；
[0010]U是三叉型连接子部分；
[0011]L1和L2为可断裂或不可断裂的链接基团；
[0012]D1、D2分别是第一药物单元和第二药物单元。
[0013]进一步地，所述T能够与靶向接头上的巯基反应连接。
[0014]进一步地，所述双药物链接组装单元的结构如式VI
‑
1所示：
[0015][0016]其中，K1、K2各自独立的选自无、K
a
K
b
K
c
；K
a
为苯基，K
b
选自O、S或无，K
c
选自0～2个亚甲基；
[0017]n，p各自独立的选自0～10的整数；
[0018]U为取代或未取代的芳基、杂芳基、链烷基、环烷基或杂环烷基；所述取代基选自氘、卤素、氰基、羟基、C
1～6
烷基或C
1～6
烷氧基；
[0019]X1、X2各自独立的选自其中，a、b、c、d各自独立的选自0或1，K3选自无、无取代或被R1取代的C
1～4
亚烷基，K4选自无、无取代或被R2取代的C
1～4
亚烷基，K5选自无、无取代或被R3取代的C
1～4
亚烷基，K6选自无、无取代或被R4取代的C
1～4
亚烷基，R1、R2、R3、R4各自独立的选自H、C
1～5
烷基、取代或者未取代的苄基、
‑
L
1a
NHCONH2、
‑
L
1a
NHCOCR5NH2，L
1a
为0～4个亚甲基，R5为C
1～3
烷基；所述苄基上的取代基选自氘、卤素、氰基、羟基、C
1～6
烷基或C
1～6
烷氧基；
[0020]B1，B2，C1，C2，E1，E2各自独立的选自取代或未取代的以下基团：L
2a
CONHL3、L4OL5CO或无；所述取代基各自独立的选自C
1～5
烷基；其中L
2a
、L3、L4、L5、L6各自独立的选自0～2个亚甲基；
[0021]D1、D2各自独立的选自细胞毒性药物、治疗自身免疫疾病的药物或抗炎的药物；
[0022]T如上所述。
[0023]进一步地，所述双药物链接组装单元的结构如式VII所示：
[0024][0025]其中，n，p各自独立的选自0～10的整数；
[0026]U为取代或未取代的芳基、杂芳基、链烷基、环烷基或杂环烷基；所述取代基选自氘、卤素、氰基、羟基、C
1～6
烷基或C
1～6
烷氧基；
[0027]X1、X2各自独立的选自其中，a、b、c、d各自独立的选自0或1，R1、R2、R3、R4各自独立的选自H、C
1～5
烷基、取代或者未取代的苄基、
‑
L
1a
NHCONH2，L
1a
为0～3个亚甲基；所述苄基上的取代基选自氘、卤素、氰基、羟基、C
1～6
烷基或C
1～6
烷氧基；
[0028]B1，B2，C1，C2，E1，E2各自独立的选自取代或未取代的以下基团：L
2a
CONHL3、L4OL5CO或无；所述取代基各自独立的选自C
1～5
烷基；其中L
2a
、L3、L4、L5、L6各自独立的选自0～2个亚甲基；
[0029]D1、D2各自独立的选自细胞毒性药物、治疗自身免疫疾病的药物或抗炎的药物；
[0030]T如上所述。
[0031]进一步地，所述双药物链接组装单元的结构如式VII
‑
1所示：
[0032][0033]其中，A1、A2各自独立的选自0～10个亚甲基，O，S，CO，NH，CONH，NHCO或无；
[0034]m，n，p，U，X1，X2，B1，B2，C1，C2，E1，E2，D1、D2如上所述。
[0035]进一步地，所述双药物链接组装单元的结构如式VIIIa或VIIIb所示：
[0036][0037]其中，A1、A2、m、n、p、X1、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式VI所示的双药物链接组装单元、或其立体异构体、或其旋光异构体：其中，T是拴系基团，它能够与靶向接头连接；所述靶向接头为能够靶向结合病变部位的物质；U是三叉型连接子部分；L1和L2为可断裂或不可断裂的链接基团；D1、D2分别是第一药物单元和第二药物单元。2.根据权利要求1所述的双药物链接组装单元、或其立体异构体、或其旋光异构体，其特征在于：所述T能够与靶向接头上的巯基反应连接。3.根据权利要求1或2所述的双药物链接组装单元、或其立体异构体、或其旋光异构体，其特征在于：所述双药物链接组装单元的结构如式VI
‑
1所示：其中，K1、K2各自独立的选自无、K
a
K
b
K
c
；K
a
为苯基，K
b
选自O、S或无，K
c
选自0～2个亚甲基；n，p各自独立的选自0～10的整数；U为取代或未取代的芳基、杂芳基、链烷基、环烷基或杂环烷基；所述取代基选自氘、卤素、氰基、羟基、C
1～6
烷基或C
1～6
烷氧基；X1、X2各自独立的选自其中，a、b、c、d各自独立的选自0或1，K3选自无、无取代或被R1取代的C
1～4
亚烷基，K4选自无、无取代或被R2取代的C
1～4
亚烷基，K5选自无、无取代或被R3取代的C
1～4
亚烷基，K6选自无、无取代或被R4取代的C
1～4
亚烷基，R1、R2、R3、R4各自独立的选自H、C
1～5
烷基、取代或者未取代的苄基、
‑
L
1a
NHCONH2、
‑
L
1a
NHCOCR5NH2，L
1a
为0～4个亚甲基，R5为C
1～3
烷基；所述苄基上的取代基选自氘、卤素、氰基、羟基、C
1～6
烷基或C
1～6
烷氧基；B1，B2，C1，C2，E1，E2各自独立的选自取代或未取代的以下基团：L
2a
CONHL3、
L4OL5CO或无；所述取代基各自独立的选自C
1～5
烷基；其中L
2a
、L3、L4、L5、L6各自独立的选自0～2个亚甲基；D1、D2各自独立的选自细胞毒性药物、治疗自身免疫疾病的药物或抗炎的药物；T如权利要求1或2所述。4.根据权利要求3所述的双药物链接组装单元、或其立体异构体、或其旋光异构体，其特征在于：所述双药物链接组装单元的结构如式VII所示：其中，n，p各自独立的选自0～10的整数；U为取代或未取代的芳基、杂芳基、链烷基、环烷基或杂环烷基；所述取代基选自氘、卤素、氰基、羟基、C
1～6
烷基或C
1～6
烷氧基；X1、X2各自独立的选自其中，a、b、c、d各自独立的选自0或1，R1、R2、R3、R4各自独立的选自H、C
1～5
烷基、取代或者未取代的苄基、
‑
L
1a
NHCONH2，L
1a
为0～3个亚甲基；所述苄基上的取代基选自氘、卤素、氰基、羟基、C
1～6
烷基或C
1～6
烷氧基；B1，B2，C1，C2，E1，E2各自独立的选自取代或未取代的以下基团：L
2a
CONHL3、L4OL5CO或无；所述取代基各自独立的选自C
1～5
烷基；其中L
2a
、L3、L4、L5、L6各自独立的选自0～2个亚甲基；D1、D2各自独立的选自细胞毒性药物、治疗自身免疫疾病的药物或抗炎的药物；T如权利要求3所述。5.根据权利要求4所述的双药物链接组装单元、或其立体异构体、或其旋光异构体，其特征在于：所述双药物链接组装单元的结构如式VII
‑
1所示：
其中，A1、A2各自独立的选自0～10个亚甲基，O，S，CO，NH，CONH，NHCO或无；m，n，p，U，X1，X2，B1，B2，C1，C2，E1，E2，D1、D2如权利要求4所述。6.根据权利要求5所述的双药物链接组装单元、或其立体异构体、或其旋光异构体，其特征在于：所述双药物链接组装单元的结构如式VIIIa或VIIIb所示：其中，A1、A2、m、n、p、X1、X2、B1、B2、C1、C2、E1、E2、D1、D2如权利要求5所述；M为氢、氘、卤素、氰基、羟基、C
1～6
烷基或C
1～6
烷氧基。7.根据权利要求6所述的双药物链接组装单元、或其立体异构体、或其旋光异构体，其特征在于：所述双药物链接组装单元的结构选自以下结构之一：
其中，D1、D2如权利要求6所述，n、p为0～4的整数；优选地，n＝p。8.根据权利要求7所述的双药物链接组装单元、或其立体异构体、或其旋光异构体，其特征在于：所述双药物链接组装单元的结构为以下结构之一：
其中，D1、D2如权利要求7所述。9.根据权利要求1～8任一项所述的双药物链接组装单元、或其立体异构体、或其旋光异构体，其特征在于：所述D1、D2各自独立的选自以DNA为靶标的药物单元或以微管蛋白为靶标的药物单元；所述以DNA为靶标的药物单元优选为SN
‑
38，Dxd，Dx
‑
8951或其衍生物，和/或，所述以微管蛋白为靶标的药物单元优选为Eribulin，MMAE，MMAF，美登素或其衍生物。10.根据权利要求1～3任一项所述的双药物链接组装单元、或其立体异构体、或其旋光异构体，其特征在于：所述双药物链接组装单元为以下结构之一：
11.一种双药靶向接头
‑
药物偶联物分子、或其立体异构体、或其旋光异构体，其特征在于：所述双药靶向接头
‑
药物偶联物分子是由靶向接头和q个权利要求1～10任一项所述的双药物链接组装单元连接所得；所述靶向接头为能够靶向结合病变部位的物质；所述双药靶向接头
‑
药物偶联物分子的结构如式I所示：
其中，Ab为靶向接头，q为1～20的整数，T、U、L1、L2、D1、D2如权利要求1～10任一项所述。12.根据权利要求11所述的双药靶向接头
‑
药物偶联物分子、或其立体异构体、或其旋光异构体，其特征在于：所述靶向接头为抗体、抗体片段、蛋白或核酸适配体，所述抗体优选为针对细胞表面受体和肿瘤相关抗原的抗体；和/或，所述q为1～8的整数。13.根据权利要求11或12所述的双药靶向接头
‑
药物偶联物分子、或其立体异构体、或其旋光异构体，其特征在于：所述双药靶向接头
‑
药物偶联物分子的结构选自以下结构之一：
14.一种双药靶向接头
‑
药物偶联物、或其立体异构体、或其旋光异构体，其特征在于：所述双药靶向接头
‑
药物偶联物是由靶向接头和权利要求1～10任一项所述的双药物链接组装单元连接所得；所述靶向接头为能够靶向结合病变部位的物质，优选为抗体、抗体片段、蛋白或核酸适配体；所述抗体优选为针对细胞表面受体和肿瘤相关抗原的抗体。15.根据权利要求14所述的双药靶向接头
‑
药物偶联物、或其立体异构体、或其旋光异构体，其特征在于：所述双药靶向接头
‑
药物偶联物由权利要求13中式IIa所示双药靶向接头
‑
药物偶联物分子中的两种或两种以上组成，该双药靶向接头
‑
药物偶联物的DAR值为6.00～7.00，优选为6.41；或，所述双药靶向接头
‑
药物偶联物由权利要求13中式IIb所示双药靶向接头
‑
药物偶联物分子中的两种或两种以上组成，该双药靶向接头
‑
药物偶联物的DAR值为1.50～2.50，优选为2.03；或，所述双药靶向接头
‑
药物偶联...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄金昆，吴成龙，冯超阳，鲁岳，耿嘉豪，李磊，徐鑫，刘俊强，张伟，陈方，谢德建，
申请(专利权)人：成都科岭源医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：