皂苷缀合物制造技术

本发明专利技术涉及当存在于哺乳动物细胞内时能够诱导细胞内效应的效应子部分，所述效应子部分包含与至少一个皂苷缀合的有效载荷。本发明专利技术还涉及包含根据本发明专利技术的效应子部分的抗体

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】皂苷缀合物


[0001]本专利技术涉及当存在于哺乳动物细胞内时能够诱导细胞内效应的效应子部分，所述效应子部分与至少一个皂苷缀合。本专利技术涉及当存在于哺乳动物细胞内时能够诱导细胞内效应的效应子部分，所述效应子部分包含与至少一个皂苷缀合的有效载荷。本专利技术还涉及包含根据本专利技术的效应子部分的抗体
‑
药物缀合物，或者包含本专利技术的效应子部分的配体
‑
药物缀合物，所述效应子部分包含共价偶联的皂苷。本专利技术还涉及一种治疗性组合，其包含：(a)本专利技术的效应子部分，所述效应子部分包含至少一个皂苷和任选的药学上可接受的赋形剂；以及(b)抗体
ꢀ‑
药物缀合物或配体
‑
药物缀合物，以及任选的药学上可接受的赋形剂。此外，本专利技术涉及药物组合物，其包含本专利技术的效应子部分或本专利技术的抗体
‑
药物缀合物或本专利技术的配体
‑
药物缀合物(其包含与效应分子共价连接的至少一个皂苷)和任选的药学上可接受的赋形剂。本专利技术还涉及本专利技术的效应子部分或本专利技术的抗体
‑
药物缀合物或本专利技术的治疗性组合或本专利技术的配体
‑
药物缀合物或本专利技术的药物组合物，其用作药物。最后，本专利技术还涉及本专利技术的效应子部分或本专利技术的抗体
‑
药物缀合物或本专利技术的治疗性组合或本专利技术的配体
‑
药物缀合物或本专利技术的药物组合物，其用于治疗或预防癌症或自身免疫疾病。/>[0002]背景
[0003]在理论上，具有治疗性生物活性的分子在许多情况下适合应用为有效治疗药物以用于治疗有需要的人类患者中的疾病，如癌症。一个典型的实例是小分子生物活性部分。然而，目前临床中使用的许多(如果不是全部)潜在的类药(drug
‑
like)分子和治疗剂至少存在众多缺点和缺陷之一。当施用至人体时，除了针对待治疗疾病或健康问题的潜在方面的生物学活性之外，治疗活性分子还可发挥脱靶效应。此类脱靶效应是不希望的，并且存在所施用分子诱发健康或甚至危及生命的副作用的风险。正是此类不良事件的发生导致许多类药化合物和治疗性部分未能通过III期临床试验或甚至IV期临床试验(进入市场后随访)。因此，强烈希望提供药物分子，如小分子治疗剂，其中药物分子的治疗性效应应该，如，(1)对驱动疾病的生物因素或生物过程具有高度特异性，(2)足够安全，(3)足够有效，(4)充分针对患病细胞且对非患病细胞几乎没有脱靶活性，(5)具有足够及时的作用模式(如施用的药物分子应在一定的时间范围内到达人类患者中的靶向部位，并应在靶向部位处保持一定的时间范围)，和/或(6)在患者体内具有足够长的持续治疗活性，等等。不幸的是，迄今为止，尽管已经进行了长期和深入的研究并且尽管在个别遇到困难和缺陷的几个领域取得的令人印象深刻的进展，但具有许多或甚至所有上述有益特征的
‘
理想
’
治疗剂对于患者来说仍是不可用的。
[0004]化疗是癌症治疗中最重要的治疗选项之一。然而，它通常与低治疗窗有关，因为与健康组织中的分裂细胞相比，它对癌细胞没有特异性。单克隆抗体的专利技术提供了利用其特异性结合特性作为将细胞毒性剂靶向递送至癌细胞同时保留正常细胞的机制的可能性。这可以通过细胞毒性效应子(也称为有效载荷或弹头)化学缀合至抗体以产生抗体
‑ꢀ
药物缀合物(ADC)来实现。通常，使用非常有效的有效载荷(如美坦新 (DM1))，它们的未缀合形式
vedotin)、英妥珠单抗奥佐米星(inotuzumab ozogamicin)、 moxetumomab pasudotox和泊洛妥珠单抗维多汀(polatuzumab vedotin)，它们被评价为针对淋巴恶性肿瘤和多发性骨髓瘤的治疗选项。结合(恶性)B细胞上的CD79b的泊洛妥珠单抗维多汀和结合CD22的匹那妥珠单抗维多汀(pinatuzumab vedotin)在临床试验中进行测试，其中ADC 各自与共施用的利妥昔单抗(一种结合CD20但不提供有效载荷的单克隆抗体)组合[B.Yu和D.Liu,Antibody
‑
drug conjugates in clinical trialsfor lymphoid malignancies and multiple myeloma；Journal of Hematology &Oncology(2019)12:94]。单克隆抗体的组合(如这些实例)是进一步的方法，并试图获得
‘
魔弹(magic bullet)
’
，其组合ADC的许多或甚至所有上述所需特征。
[0008]与此同时，在过去的几十年里，基于核酸的治疗剂正在开发中。治疗性核酸可基于脱氧核糖核酸(DNA)或核糖核酸(RNA)、反义寡核苷酸(ASO，AON)和短干扰RNA(siRNA)、微小RNA以及DNA和RNA 适配体，用于诸如基因疗法、RNA干扰(RNAi)的方法中。它们中的许多通过抑制DNA或RNA表达而共有相同的基本作用基础，从而防止疾病相关的异常蛋白质的表达。基因疗法领域中正在进行最大数量的临床试验，全球有近2600项正在进行或已完成的临床试验，但只有约 4％进入3期。随后是ASO的临床试验。与ADC类似，尽管探索了大量技术，但治疗性核酸在临床开发过程中共有两个主要问题：递送到细胞中和脱靶效应。例如，正在研究ASO，如肽核酸(PNA)、氨基磷酸酯吗啉代寡聚物(PMO)、锁核酸(LNA)和桥接核酸(BNA)作为特异性抑制靶基因，尤其是那些难以用小分子抑制剂或中和抗体靶向的基因的有吸引力的策略。目前，正在研究不同ASO在许多神经退行性疾病 (如亨廷顿氏病(Huntington
’
s disease)、帕金森氏病(Parkinson
’
s disease)、阿尔茨海默氏病(Alzheimer
’
s disease)和肌萎缩侧索硬化症)以及还有几个癌症阶段中的功效。ASO作为潜在治疗剂的应用需要安全且有效的方法将其递送至靶细胞和组织的细胞质和/或细胞核。尽管已经证明了 ASO的临床相关性，但体外和体内低效的细胞摄取限制了ASO的功效，并且已经成为治疗剂开发的障碍。细胞摄取可小于剂量的2％，导致活性位点处的ASO浓度过低，无法获得有效和持续的结果。因此，这需要增加施用剂量，这会诱导脱靶效应。最常见的副作用是补体级联的激活、凝血级联的抑制和Toll样受体介导的免疫系统的刺激。
[0009]化疗剂是最常见的小分子，然而，它们的功效受到严重的脱靶副毒性以及差的溶解性、快速清除和有限的肿瘤暴露的阻碍。支架
‑
小分子药物缀合物如聚合物
‑
药物缀合物(PDC)是具有药理学活性的大分子构建体，其包含结合载体支架(如聚乙二醇(PEG))的一个或多个分子的小分子药物。
[0010]此类缀合物原理引起了广泛的关注，并且已经被研究了几十年。处于临床前或临床开发中的大多数小分子药物的缀合物用本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.效应子部分，其当存在于哺乳动物细胞内时能够诱导细胞内效应，所述效应子部分与至少一个皂苷缀合，其中所述至少一个皂苷经由至少一个接头共价结合至所述效应子部分，或者直接共价结合至所述效应子部分。2.如权利要求1所述的效应子部分，其包含至少一种寡核苷酸、核酸、异源核酸或者由其组成，所述寡核苷酸、核酸、异源核酸优选选自以下中的任何一种或多种：载体、基因、诱导细胞自杀的转基因、脱氧核糖核酸(DNA)、核糖核酸(RNA)、反义寡核苷酸(ASO，AON)、短干扰RNA(siRNA)、微小RNA(miRNA)、DNA适配体、RNA适配体、mRNA、微环DNA、肽核酸(PNA)、氨基磷酸酯吗啉代寡聚物(PMO)、锁核酸(LNA)、桥接核酸(BNA)、2
’‑
脱氧
‑2’‑
氟阿拉伯糖核酸(FANA)、2
’‑
O
‑
甲氧基乙基
‑
RNA(MOE)、2
’‑
O,4
’‑
氨基亚乙基桥接核酸、3
’‑
氟己糖醇核酸(FHNA)、质粒、二醇核酸(GNA)和苏糖核酸(TNA)、或它们的衍生物，更优选BNA，例如用于沉默HSP27蛋白表达的BNA。3.如权利要求1或2所述的效应子部分，其包含至少一种蛋白质分子，所述蛋白质分子优选选自以下中的任何一种或多种：肽、蛋白质、酶如脲酶和Cre重组酶、核糖体失活蛋白、蛋白质毒素如选自表A5的蛋白质毒素中的任何一种或多种和/或细菌毒素或植物毒素，更优选选自以下中的任何一种或多种：病毒毒素，如凋亡蛋白；细菌毒素，如志贺毒素、志贺样毒素、铜绿假单胞菌外毒素(PE)或PE的外毒素A、全长或截短的白喉毒素(DT)、霍乱毒素；真菌毒素，如α
‑
帚曲菌素；植物毒素，包括核糖体失活蛋白和2型核糖体失活蛋白的A链，如石竹素例如石竹素
‑
30或石竹素
‑
32、皂草素例如皂草素
‑
S3或皂草素
‑
S6、三角梅核糖体失活蛋白或三角梅核糖体失活蛋白的去免疫化衍生物去三角梅核糖体失活蛋白、志贺样毒素A、商陆抗病毒蛋白、蓖麻毒素、蓖麻毒素A链、蒴莲根毒素、蒴莲根毒素A链、相思子毒素、相思子毒素A链、蒴莲毒素、蒴莲毒素A链、槲寄生素、槲寄生素A链；或者动物或人类毒素，如蛙RNA酶或者来自人类的颗粒酶B或血管生长素，或者它们的任何片段或衍生物；优选地，所述蛋白质毒素是石竹素和/或皂草素。4.如权利要求1
‑
3中任一项所述的效应子部分，其包含至少一种有效载荷，所述有效载荷优选选自以下中的任何一种或多种：靶向核糖体的毒素、靶向延长因子的毒素、靶向微管蛋白的毒素、靶向DNA的毒素和靶向RNA的毒素，更优选选自以下中的任何一种或多种：美坦新、pasudotox、美登素衍生物DM1、美登素衍生物DM4、单甲基澳瑞他汀E(MMAE，维多汀)、单甲基澳瑞他汀F(MMAF，莫福汀)、卡奇霉素、N
‑
乙酰基
‑
γ
‑
卡奇霉素、吡咯并苯并二氮杂(PBD)二聚体、苯并二氮杂CC
‑
1065类似物、倍癌霉素、多柔比星、紫杉醇、多西他赛、顺铂、环磷酰胺、依托泊苷、多西他赛、5
‑
氟尿嘧啶(5
‑
FU)、米托蒽醌、微管菌素、吲哚啉苯并二氮杂AZ13599185、念珠藻素、根瘤菌素、甲氨蝶呤、蒽环类药物、喜树碱类似物、SN
‑
38、DX
‑
8951f、甲磺酸依喜替康、截短形式的铜绿假单胞菌外毒素(PE38)、倍癌霉素衍生物、鹅膏蕈碱、α
‑
鹅膏蕈碱、斯考他汀、泰兰斯他汀、奥佐米星、特司林、Amberstatin269和soravtansine或它们的衍生物。5.如权利要求1
‑
4中任一项所述的效应子部分，其中所述至少一个皂苷是属于在C
‑
23位具有醛官能团的12,13
‑
脱氢齐墩果烷类型并且任选地在所述皂苷的C
‑
3β
‑
OH基团处的碳水化合物取代基中包含葡糖醛酸官能团的三萜皂苷和/或双糖链三萜皂苷，和/或是从石头花属物种和/或肥皂草属物种和/或麦仙翁属物种和/或皂皮树属物种如皂皮树分离的皂
苷。6.如权利要求1
‑
5中任一项所述的效应子部分，其中所述至少一个皂苷是单一特异性皂苷或者是两个或更多个不同皂苷的混合物。7.如权利要求1
‑
6中任一项所述的效应子部分，其中所述皂苷是表A1或方案I中的皂苷中的一种或多种、SO1861、SA1657、GE1741、SA1641、QS
‑
21、QS
‑
21A、QS
‑
21A
‑
api、QS
‑
21A
‑
xyl、QS
‑
21B、QS
‑
21B
‑
api、QS
‑
21B
‑
xyl、QS
‑7‑
xyl、QS
‑7‑
api、QS
‑
17
‑
api、QS
‑
17
‑
xyl、QS1861、QS1862、皂皮树皂苷、Saponinum album、QS
‑
18、Quil
‑
A、Gyp1、丝石竹皂苷A、AG1、AG2、SO1542、SO1584、SO1658、SO1674、SO1832，或者它们的立体异构体中的任一种和/或它们的任何组合，优选地，所述皂苷是SO1861和/或GE1741和/或SA1641和/或QS
‑
21和/或具有皂皮酸苷元核心、在C
‑
3β
‑
OH基团处具有Gal
‑
(1
→
2)
‑
[Xyl
‑
(1
→
3)]
‑
GlcA碳水化合物取代基以及在C
‑
28
‑
OH基团处具有Glc
‑
(1
→
3)
‑
Xyl
‑
(1
→
4)
‑
Rha
‑
(1
→
2)
‑
[Xyl
‑
(1
→
3)
‑4‑
OAc
‑
Qui
‑
(1
→
4)]
‑
Fuc碳水化合物取代基的皂苷，和/或是3
‑
O
‑
β
‑
D
‑
半乳吡喃糖基
‑
(1
→
2)
‑
[β
‑
D
‑
木吡喃糖基
‑
(1
→
3)]
‑
β
‑
D
‑
葡糖醛酸吡喃糖基皂皮酸28
‑
O
‑
β
‑
D
‑
葡吡喃糖基
‑
(1
→
3)
‑
β
‑
D
‑
木吡喃糖基
‑
(1
→
4)
‑
α
‑
L
‑
鼠李吡喃糖基
‑
(1
→
2)
‑
[β
‑
D
‑
木吡喃糖基
‑
(1
→
3)
‑4‑
OAc
‑
β
‑
D
‑
奎诺吡喃糖基
‑
(1
→
4)]
‑
β
‑
D
‑
岩藻吡喃糖苷，更优选地，所述皂苷是SO1861和/或QS
‑
21。8.如权利要求1
‑
7中任一项所述的效应子部分，其中所述皂苷是具有至少1.500道尔顿的分子质量并且包含在C
‑
23位含有醛基团并且任选地在C
‑
16位含有羟基基团，以及在C
‑
3位具有第一支链碳水化合物侧链的齐墩果烷型三萜的双糖链皂苷，所述第一支链碳水化合物侧链任选地含有葡糖醛酸，其中所述皂苷含有在C
‑
28位具有第二支链碳水化合物侧链的酯基团，所述第二支链碳水化合物链优选包含至少四个碳水化合物单元，并且任选地含有至少一个乙酰基残基如两个乙酰基残基和/或任选地包含一个或多个脱氧碳水化合物和/或奎诺糖和/或葡萄糖和/或4
‑
甲氧基肉桂酸和/或任选地包含5
‑
O
‑
[5
‑
O
‑
Ara/Api
‑
3,5
‑
二羟基
‑6‑
甲基
‑
辛酰基]
‑
3,5
‑
二羟基
‑6‑
甲基
‑
辛酸和/或任选地包含经由酯键与碳水化合物结合的5
‑
O
‑
[5
‑
O
‑
Rha
‑
(1
→
2)
‑
Ara/Api
‑
3,5
‑
二羟基
‑6‑
甲基
‑
辛酰基]
‑
3,5
‑
二羟基
‑6‑
甲基
‑
辛酸，或者其中至少一个皂苷是QS
‑
21或者以下中的任何一种或多种：QS
‑
21A、QS
‑
21A
‑
api、QS
‑
21A
‑
xyl、QS
‑
21B、QS
‑
21B
‑
api、QS
‑
21B
‑
xyl、QS
‑7‑
xyl、QS
‑7‑
api、QS
‑
17
‑
api、QS
‑
17
‑
xyl、QS
‑
18、QS1861、质子化的QS1861(QS1862)、Quil
‑
A。9.如权利要求1
‑
8中任一项所述的效应子部分，其中所述至少一个皂苷是属于在C
‑
23位具有醛官能团的12,13
‑
脱氢齐墩果烷类型的双糖链三萜皂苷，其中所述至少一个皂苷经由所述皂苷中的醛官能团，优选在C
‑
23位的所述醛官能团，优选经由至少一个接头，更优选经由至少一个可裂解接头共价偶联至存在时的所述效应子部分的氨基酸残基，其中所述氨基酸残基优选选自半胱氨酸和赖氨酸。10.如权利要求1
‑
9中任一项所述的效应子部分，其中所述至少一个皂苷是属于在C
‑
23位具有醛官能团的12,13
‑
脱氢齐墩果烷类型并且在所述皂苷的C
‑<...

【专利技术属性】
技术研发人员：鲁本，
申请(专利权)人：夏里特柏林大学医学院，
类型：发明
国别省市：