NRTI疗法制造技术

前药聚合物(POP)材料使新核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)治疗策略成为可能。这些材料是聚合物形式的NRTI前药。合适的材料包括如下产品，其为包含在给药后能够降解从而释放NRTI或NRTI前药的聚合物材料的聚合物NRTI递送系统，所述NRTI前药本身能够代谢成母本NRTI。NRTI可以可选地选自替诺福韦(TFV)、恩曲他滨(FTC)、拉米夫定(3TC)和MK

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】NRTI疗法


[0001]本专利技术涉及核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)的前药及其聚合物递送系统。

技术介绍

[0002]抗逆转录病毒疗法(ART)涉及几种药物类别的长期共同给药，以同时作用于多个HIV病毒靶点，最大化抑制病毒复制和最小化耐药性的出现。UNAIDS统计显示，2015年全球估计约3700万人感染HIV(包括180万儿童)，而仅2015年就有110万人发生AIDS相关死亡。自疫情爆发以来，已有约3500万人死亡，7800万人被感染。近年来1，获得ART的患者已增加到约1700万，并且迄今为止，有6类抗逆转录病毒药物(ARV)可供使用：核苷/核苷酸逆转录酶抑制剂(NRTI)；非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)；蛋白酶抑制剂(PI)；融合抑制剂；CCR5拮抗剂和整合酶抑制剂。尽管ART方案在降低发病率和死亡率方面非常成功，但据报道，约8％初治患者和33％接受过治疗的患者治疗失败2。ARV用于暴露后和暴露前预防(PrEP)的目的是控制传输速率。
[0003]一系列复杂的问题会危及ART疗效，会助长ARV临床反应的既定异质性。这些包括病毒特征、免疫学状态、药物暴露的药代动力学(PK)可变性和次优的治疗方案患者依从性。目前，治疗需要终生、每日计量给药，而成功的依从性可以取决于多种因素的相互作用3，这些因素范围从生活方式和潜在的合并症(co
‑
morbidities，副发病变)到就业状况、年龄或性别不等。依从性差使患者面临治疗失败和PrEP保护率低的风险4。
[0004]新兴技术5在提高长期治疗依从性方面的潜在影响已经在一系列健康状况6中进行了综述，并且包括诸如文本警报、点对点通信、云基(cloud
‑
based)支持和自我报告的智能药丸等的方法。不幸的是，这些策略中许多与承担艾滋病毒主要负担的地缘无关；在撒哈拉以南非洲，约有2550万人感染了HIV。对于人体试验中的NNRTI(利匹韦林(rilpivirine))和整合酶抑制剂(卡博特拉韦(cabotegravir))，长效(LA)纳米颗粒衍生的肌内长效注射剂的使用表明，单次给药后可延长/控制1
‑
3个月的药物释放，并维持治疗血浆药物浓度7‑9。利匹韦林和卡博特拉韦注射剂的组合在LATTE 2研究中显示出维持病毒抑制的希望
10
，并且今年已经进入了III期试验。然而，如果不能开发LA NRTI药物，患者可能仍需要每天接受NRTI骨干疗法(脊柱治疗，支柱疗法，backbone therapy)，这将破坏依从性的受益。任何与单一LA方案组合的口服治疗组分的非依从性将导致持续释放药物的单一治疗，会增加出现耐药性的可能性。迫切需要完整的长效方案和/或必须彻底研究稳健的NRTI保留方案(利匹韦林和卡博特拉韦)。LA药物递送存在于其他通过使用长效注射(避孕、心理健康)、药物洗脱植入物(避孕、骨髓炎)和药物填充聚合物纳米粒子(癌症)的治疗领域。然而，仍然缺乏NRTI的LA递送。
[0005]开发用于药物递送的聚合物前药的兴趣，特别是在具有增强循环半衰期的聚乙二醇化药物
11
(例如，Adagen、Oncaspar、PEG
‑
Intron和Pegasys)的临床成功之后，得以增强。事实上，2013年销量前10名的药物中有两种是聚合物前药(和)
12
。聚合物前药通常会解决药物溶解性差的问题，并通过静脉注射，靶向特定疾病位点
13,14
。药物
分子作为单体重复单元引入生物可降解聚合物被报道的有聚阿司匹林
15
和聚吗啡
16
。尽管在聚合物治疗方面取得了进展，但很少有报告描述用于水溶性药物的LA制剂的聚合物前药或解决HIV治疗依从性或预防的特定临床需求。充当局部/阴道进入抑制剂的阴离子聚合物螯合剂(例如，Starpharma的树枝状VivaGel)已被评价为PrEP候选药物，但未能在人体试验中提供保护作用
17
。最近被报道的聚乙二醇化蛋白质
18
、聚乙二醇化药物(maraviroc)
19
和聚合物
‑
齐多夫定
20
缀合物目的是靶向体循环内的感染途径，但很少讨论给药途径或计量间隔频率，并且没有由这些系统针对于实际药物释放。

技术实现思路

[0006]本专利技术不同于包括以下文档的其他文档中的公开内容：a)概述了纯TAF粉末向可植入硅胶管中的引入
74
；b)概述了PLGA
‑
NRTI阴道凝胶聚合物缀合物的形成
75
；和c)综述了缓释片、陶瓷植入物、固体药物纳米颗粒、纳米容器、脂质体、乳液体、aspasomes、微乳液和纳米粉末
76
。
[0007]根据第一方面，本专利技术提供一种产品，该产品是聚合物形式的核苷逆转录酶抑制剂的前药。
[0008]该产品是包含聚合物材料的聚合物NRTI递送系统，该聚合物材料在给药后能够降解而释放NRTI或本身能够代谢成母本NRTI的NRTI前药。
[0009]我们将这些聚合物材料称为“前药聚合物”(POP)材料。
[0010]这些材料可以认为是可生物降解的聚合物NRTI递送系统。
[0011]当NRTI是水溶性NRTI时，本专利技术特别有用。
[0012]NRTI可以可选地选自替诺福韦(tenofovir，TFV)、恩曲他滨(emtricitabine，FTC)、拉米夫定(lamivudine，3TC)和MK
‑
8591(EFdA)。
[0013]“前药聚合物”(POP)材料在给药后可以经历完全的持续生物降解，释放出NRTI或能够代谢成母本NRTI的NRTI前药。
[0014]因此，NRTI可以直接从聚合物中释放出来，或可选地该聚合物可以分解成碎片(其本身可以被当成前药)，然后释放出NRTI。
[0015]本专利技术有助于LA方案，包括由与卡博特拉韦
21
或利匹韦林
22
组合的母本药物的现有功效数据支持的LA方案。
[0016]下面介绍的实验工作举例说明了如何通过引入各种NRTI(例如，FTC、3TC、TAF和EFdA)，引入各种聚合物连接基部分和使用各种合成路径制备POP结构。
[0017]本专利技术利用前药方法。在NRTI如恩曲他滨(FTC)的情况下，前药可以包含胺和羟基部分处的官能化，例如，以氨基甲酸酯和碳酸酯的形式。在这些位置上的裂解会释放母本药物：
[0018][0019]本专利技术的产品与常规前药的不同之处在于该药物会化学结合于聚合结构内(在下面的图解方案中，B相对于A)：
[0020][0021]几种结构都是可能的，例如包括含有悬垂前药部分的那些(例如，通过使用多官能连接基)：
[0022][0023]A)掩蔽的二醇连接基的合成
[0024]B)二醇官能性氨基本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种产品，其为聚合物形式的核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)前药。2.一种产品，其为包含聚合物材料的聚合物NRTI递送系统，所述聚合物材料在给药后能够降解从而释放NRTI或本身能够代谢成母本NRTI的NRTI前药。3.根据权利要求1或权利要求2所述的产品，其中所述NRTI选自FTC、3TC、EFdA和TFV。4.根据前述权利要求中任一项所述的产品，其中所述NRTI通过所述NRTI的氨基引入到聚合物中。5.根据权利要求4所述的产品，其中所述引入会形成氨基甲酸酯或酰胺连接基。6.根据前述权利要求中任一项所述的产品，其中所述NRTI通过所述NRTI的羟基或氧基基团引入到聚合物中。7.根据权利要求6所述的产品，其中所述引入会形成碳酸酯或酯连接基。8.根据前述权利要求中任一项所述的产品，其中所述NRTI通过所述NRTI的膦酰基引入到聚合物中。9.根据前述权利要求中任一项所述的产品，其中聚合物结构包含碳酸酯、酯、氨基甲酸酯和/或酰胺之间的连接基。10.根据权利要求9所述的产品，其中所述连接基是或包含烷基链或者芳族或杂芳族连接基。11.根据前述权利要求中任一项所述的产品，其中所述NRTI作为悬垂部分存在于聚合物上。12.一种制备前述权利要求中任一项所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：安德鲁，
申请(专利权)人：约翰，
类型：发明
国别省市：