一种光敏剂和一氧化氮前药的给药系统及其制备方法技术方案

本发明专利技术提供了一种光敏剂和一氧化氮前药的给药系统，所述给药系统包括有化学键负载光敏剂前药脱镁叶绿素酸A和一氧化氮前药的功能化两亲性聚合物，所述PheoA

【技术实现步骤摘要】
一种光敏剂和一氧化氮前药的给药系统及其制备方法


[0001]本专利技术涉及生物医药领域，具体而言，涉及一种光敏剂和一氧化氮前药的给药系统及其制备方法。

技术介绍

[0002]恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病、多发病。目前，癌症的主要临床治疗方式包括手术切除、放疗、化疗和免疫治疗。这些治疗手段虽然能够在不同程度上控制病情、延长患者生存期，但是由于肿瘤发生发展的机制相当复杂，攻克癌症仍存在巨大挑战。
[0003]光动力疗法(PDT)因其独特的时空特异性和微创性，可以清除局部肿瘤组织，避免对正常器官的破坏，在癌症治疗中获得了极大的关注。PDT的产生过程涉及三个关键因素：光敏剂(PS)、光和氧气，其中光敏剂在光的照射下可以将氧气转化为光毒性的ROS。ROS通过诱导细胞内氧化过程，包括溶酶体、线粒体、浆膜和核膜，对肿瘤细胞造成强大的损伤，从而发挥PDT的抗肿瘤作用。然而，光敏剂的疏水性和非靶向性会降低PDT的效率，并对健康器官产生潜在的副作用，这阻碍了PDT在临床上的进一步应用。为了解决这个问题，科学家开发了多种PS递送系统，将PS纳入其疏水核心，包括脂质体、胶束、无机纳米材料等，但都出现了聚集诱导淬灭引起的光敏剂光毒性下降问题。因此，迫切需要开发一种有效的PS递送纳米系统，使PS在经过机体循环过程中保持自淬灭状态，降低对正常组织损伤，但又能在独特的肿瘤微环境(TME)中被局部特异性地释放和激活，使光敏剂产生大量的光毒性ROS用于PDT治疗。
[0004]此外，缺氧是大多数实体瘤的另一个突出特征，它极大地阻碍了氧气消耗的PDT效率。胶原蛋白作为致密的肿瘤细胞外基质(ECM)的主要成分，是造成缺氧的最大元凶之一，因此迫切需要具有降解胶原蛋白能力的生物活性分子来缓解缺氧并使PDT致敏，以提高PDT抗肿瘤效率。一氧化氮(NO)是最重要的气体信号分子，它可以介导肿瘤中的各种生理功能，特别是调节肿瘤微环境。最近的研究表明，一氧化氮可以通过活性氮自由基(RNS)促进肿瘤中胶原蛋白的降解。因此，NO可能为缓解缺氧以提高PDT效率带来新的视角。但是，NO和光敏剂都是小分子，对肿瘤无靶向性，它们对肿瘤的脱靶行为常导致对正常组织和器官的损伤，从而限制了它们在肿瘤治疗中的应用。因此，基于肿瘤微环境(TME)响应的纳米前药给药系统为实现NO和光敏剂控释提供了一种新策略，利用肿瘤特异性细胞微环境原位控释光敏剂和NO，提要光敏剂和NO的生物利用度和生物安全性。
[0005]本专利技术主要针对光敏剂聚集淬灭和肿瘤组织乏氧导致的光敏剂光动力效率降低问题，制备了装载光敏剂和NO前药的聚物合纳米给药系统。通过肿瘤微环境激活光敏剂的光学毒性和克服肿瘤乏氧增敏光动力学效率，提高光动力治疗肿瘤效果。

技术实现思路

[0006]为了弥补以上不足，本专利技术提供了一种光敏剂和一氧化氮前药的给药系统及其制备方法，其通过肿瘤微环境激活光敏剂的光学毒性和克服肿瘤乏氧增敏光动力学效率，提
高光动力治疗肿瘤效果。
[0007]本专利技术是这样实现的：
[0008]一种光敏剂和一氧化氮前药的给药系统，所述给药系统包括有化学键负载光敏剂前药脱镁叶绿素酸A和一氧化氮前药的功能化两亲性聚合物，所述化学键负载光敏剂前药脱镁叶绿素酸A即为PheoA，所述一氧化氮前药即为JSK，所述两亲性聚合物即为PheoA
‑
CSSE
‑
JSK，所述PheoA
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CSSE
‑
JSK的两端分别为亲水链段聚乙二醇和疏水链段聚己内酯，其中所述PheoA连接在所述亲水链段聚乙二醇的一端，所述JSK连接在所述疏水链段聚己内酯的另一端，并利用二硫键的偶联剂炔基胱胺通过点击反应将PheooA化聚乙二醇嵌段和JSK化聚酯连接，且两亲性前药功能化聚合物通过溶剂蒸发法制备自组装纳米粒子，所述PheoA和所述JSK分别分布在纳米粒子亲水表面和疏水内腔中，所述纳米粒的粒径为50
‑
300nm，且载药率为8％
‑
40％。
[0009]优选的，所述两亲性聚合物在作为载体材料使用的时候，其载体材料与光敏剂前药和NO前药的质量比分别为1：0.1：0.5。
[0010]优选的，所述化学键负载光敏剂前药脱镁叶绿素酸A中的药物光敏剂是二氢卟吩类、脱镁叶绿酸a、叶绿素
‑
a、二氢卟吩e6和焦脱镁叶绿酸
‑
a的一种或多种配合。
[0011]优选的，所述一氧化氮前药的供体为氮烯醇类、亚硝基硫醇类、金属
‑
亚硝基类和三氟硝基苯类的一种或多种配合。
[0012]优选的，其特征光敏剂和一氧化氮前药的给药系统由以下化合物为原料制备而成：
[0013]光敏剂：脱镁叶绿酸盐A；
[0014]一氧化氮前药：炔基化的O2
‑
(2,4
‑
二硝基苯基)
‑1‑
〔(4
‑
乙氧羰基)哌嗪
‑1‑
yl〕偶氮
‑1‑
鎓
‑
1,2
‑
二醇；
[0015]含二硫键的化合物：胱胺盐酸盐；
[0016]含炔基的化合物：戊炔酸；
[0017]亲水性聚合物：分子量为2000
‑
10000的氨基
‑
聚乙二醇
‑
叠氮；
[0018]疏水性聚合物：分子量为2000
‑
10000的叠氮
‑
聚己内酯
‑
叠氮。
[0019]一种光敏剂和一氧化氮前药的给药系统的制备方法，包括有以下载体材料的制备：
[0020]偶联剂dialkynyl
‑
Cys的制备、疏水链段JSK
‑
PCL的制备、亲水链段PheoA
‑
PEG的制备、JSK
‑
CSSE
‑
PheoA的制备；
[0021]所述偶联剂dialkynyl
‑
Cys的制备方法如下：
[0022]将胱胺二盐酸盐和4
‑
戊烯酸置于圆底烧瓶中溶解，加入催化剂二环己基碳二亚胺和4
‑
二甲氨基吡啶，惰性气体保护下，室温搅拌24
‑
48小时，反应物过滤除掉白色沉淀物，通过柱层析分离出产物dialkynyl
‑
Cys：
[0023]所述胱胺二盐酸盐和4
‑
戊炔酸的摩尔比为1：2
‑
3；
[0024]所述催化剂二环己基碳二亚胺和4
‑
二甲氨基吡啶的摩尔比为1：0.8
‑
1.2；
[0025]所述胱胺二盐酸盐和二环己基碳二亚胺的摩尔比为1：2.5
‑
4；
[0026]溶剂为无水二氯甲烷，每50毫升无水二氯甲烷加2
‑
3mmol胱胺二本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种光敏剂和一氧化氮前药的给药系统，其特征在于，所述给药系统包括有化学键负载光敏剂前药脱镁叶绿素酸A和一氧化氮前药的功能化两亲性聚合物，所述化学键负载光敏剂前药脱镁叶绿素酸A即为PheoA，所述一氧化氮前药即为JSK，所述两亲性聚合物即为PheoA
‑
CSSE
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JSK，所述PheoA
‑
CSSE
‑
JSK的两端分别为亲水链段聚乙二醇和疏水链段聚己内酯，其中所述PheoA连接在所述亲水链段聚乙二醇的一端，所述JSK连接在所述疏水链段聚己内酯的另一端，并利用二硫键的偶联剂炔基胱胺通过点击反应将PheooA化聚乙二醇嵌段和JSK化聚酯连接，且两亲性前药功能化聚合物通过溶剂蒸发法制备自组装纳米粒子，所述PheoA和所述JSK分别分布在纳米粒子亲水表面和疏水内腔中，所述纳米粒的粒径为50
‑
300nm，且载药率为8％
‑
40％。2.根据权利要求1所述的一种光敏剂和一氧化氮前药的给药系统，其特征在于，所述两亲性聚合物在作为载体材料使用的时候，其载体材料与光敏剂前药和NO前药的质量比分别为1：0.1：0.5。3.根据权利要求2所述的一种光敏剂和一氧化氮前药的给药系统，其特征在于，所述化学键负载光敏剂前药脱镁叶绿素酸A中的药物光敏剂是二氢卟吩类、脱镁叶绿酸a、叶绿素
‑
a、二氢卟吩e6和焦脱镁叶绿酸
‑
a的一种或多种配合。4.根据权利要求1所述的一种光敏剂和一氧化氮前药的给药系统，其特征在于，所述一氧化氮前药的供体为氮烯醇类、亚硝基硫醇类、金属
‑
亚硝基类和三氟硝基苯类的一种或多种配合。5.根据权利要求1所述的一种光敏剂和一氧化氮前药的给药系统，其特征在于，其特征光敏剂和一氧化氮前药的给药系统由以下化合物为原料制备而成：光敏剂：脱镁叶绿酸盐A；一氧化氮前药：炔基化的O2
‑
(2,4
‑
二硝基苯基)
‑1‑
〔(4
‑
乙氧羰基)哌嗪
‑1‑
yl〕偶氮
‑1‑
鎓
‑
1,2
‑
二醇；含二硫键的化合物：胱胺盐酸盐；含炔基的化合物：戊炔酸；亲水性聚合物：分子量为2000
‑
10000的氨基
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聚乙二醇
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叠氮；疏水性聚合物：分子量为2000
‑
10000的叠氮
‑
聚己内酯
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叠氮。6.一种光敏剂和一氧化氮前药的给药系统的制备方法，其特征在于，包括有以下载体材料的制备：偶联剂dialkynyl
‑
Cys的制备、疏水链段JSK
‑
PCL的制备、亲水链段PheoA
‑
PEG的制备、JSK
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CSSE
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PheoA的制备；所述偶联剂dialkynyl
‑
Cys的制备方法如下：将胱胺二盐酸盐和4
‑
戊烯酸置于圆底烧瓶中溶解，加入催化剂二环己基碳二亚胺和4
‑
二甲氨基吡啶，惰性气体保护下，室温搅拌24
‑
48小时，反应物过滤除掉白色沉淀物，通过柱层析分离出产物dialkynyl
‑
Cys：所述胱胺二盐酸盐和4
‑
戊炔酸的摩尔比为1：2
‑
3；所述催化剂二环己基碳二亚胺和4
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二甲氨基吡啶的摩尔比为1：0.8
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1.2；所述胱胺二盐酸盐和二环己基碳二亚胺的摩尔比为1：2.5
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4；溶剂为无水二氯甲烷，每50毫升无水二氯甲烷加2
‑
3mmol胱胺二盐酸盐。
7.根据权利要求6所述的一种光敏剂和一氧化氮前药的给药系统的制备方法，其特征在于，所述疏水链段JSK
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PCL的制备：通过点击反应将NO前药alkynyl
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JSK连接到叠氮
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聚己内酯
‑
叠氮(N3
‑
PCL
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N3)的一侧，使用五水硫酸铜和抗坏血酸钠作为催化剂，惰性气体保护下常温反应24
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48小时，反应完成后装在分子量1000的透析袋中，去离子水透析3
‑
4天，冻干得到JSK
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PCL：所述的叠氮
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聚己内酯
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叠氮(N3
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PCL
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...

【专利技术属性】
技术研发人员：张计敏，邓梅桂，赵鹏，张宇，陈小爱，徐畅，郭靖喆，瞿雄伟，
申请(专利权)人：河北工业大学，
类型：发明
国别省市：