抗肿瘤化合物制造技术

本发明专利技术涉及抗肿瘤化合物，其是一种通式I的化合物，用于癌症的治疗，其中X、R1‑

【技术实现步骤摘要】
抗肿瘤化合物
[0001]本申请是PCT国际申请日为2018年4月27日，PCT国际申请号为PCT/EP2018/060868、中国国家申请号为201880027781.X、专利技术名称为《抗肿瘤化合物》的申请的分案申请。


[0002]本专利技术涉及海鞘素，特别是海鞘素736(ET
‑
736)的合成类似物，含有它们的药物组合物，它们的制备方法和它们作为抗肿瘤剂的用途。

技术介绍

[0003]海鞘素是从海洋被囊动物
‑
红树海鞘(Ecteinascidia turbinata)中分离出来的非常有效的抗肿瘤剂。其中一种化合物ET
‑
743具有下式：
[0004][0005]根据国际非专属药名(INN)，该化合物被用作抗癌药物曲贝替定(trabectedin)，用于在用蒽环类药物和异环磷酰胺(ifosfamide)治疗失败或不适合接受这些药物后来治疗罹患晚期和转移性软组织肉瘤(STS)的患者，以及用于与聚乙二醇化脂质体多柔比星(doxorubicin)一起来治疗复发性铂敏感卵巢癌。
[0006]海鞘素736(ET
‑
736)最早是由Rinehart发现的，其特征是四氢
‑
β
‑
咔啉单元取代了更常见于从天然来源分离出的海鞘素化合物中的四氢异喹啉单元；参见例如Sakai等人的Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1992，vol.89，11456
‑
11460。
[0007][0008]美国专利第5,149,804号描述了从加勒比海被囊动物红树海鞘(Ecteinascidia turbinata)中分离出来的海鞘素736(ET
‑
736)及其结构。ET
‑
736以极低的浓度在体内保护小鼠免受P388淋巴瘤、B16黑素瘤和Lewis肺癌的侵害。
[0009]WO03014127描述了ET
‑
736的几种合成类似物及其对肿瘤细胞的细胞毒性活性。具体而言，WO03014127描述了化合物A至D连同其对一组癌细胞系的细胞毒性活性。
[0010][0011]该专利申请中描述的另一种化合物PM01183目前正处于治疗癌症的临床试验中。PM01183具有以下化学结构：
[0012][0013]PM01183已经证实对固体和非固体肿瘤细胞系具有高度有效的体外活性，并且对小鼠体内的几种异种移植人类肿瘤细胞系(如乳腺癌，肾癌和卵巢癌)具有显著的体内活性。PM01183通过DNA小沟中的鸟嘌呤的共价修饰发挥其抗癌作用，最终在癌细胞中产生DNA双链断裂，S期阻滞和凋亡。
[0014]尽管在化疗临床应用中取得了积极成果，但在海鞘素化合物领域中对确定具有最佳活性特征、对肿瘤的选择性、降低的全身毒性和/或改善的药代动力学性质的新化合物的研究仍是开放的。

技术实现思路

[0015]在本专利技术的第一方面中，提供了式I化合物或其药学上可接受的盐或酯：
[0016][0017]其中：
[0018]X是
‑
NH
‑
或
‑
O
‑
；
[0019]R1是
‑
OH或
‑
CN；
[0020]R2是
‑
C(＝O)R
a
基团；
[0021]R3是氢或
‑
OR
b
基团；
[0022]R4选自氢、
‑
CH2OH、
‑
CH2OC(＝O)R
c
、
‑
CH2NH2和
‑
CH2NHProt
NH
；
[0023]R
a
选自氢、经取代或未经取代的C1‑
C
12
烷基、经取代或未经取代的C2‑
C
12
烯基以及经取代或未经取代的C2‑
C
12
炔基；
[0024]R
b
选自经取代或未经取代的C1‑
C
12
烷基、经取代或未经取代的C2‑
C
12
烯基以及经取代或未经取代的C2‑
C
12
炔基；
[0025]R
c
选自经取代或未经取代的C1‑
C
12
烷基、经取代或未经取代的C2‑
C
12
烯基以及经取代或未经取代的C2‑
C
12
炔基；和
[0026]Prot
NH
是胺基保护基，
[0027]条件是当R4是氢时，则X是
‑
O
‑
。
[0028]还提供了式IC化合物或其药学上可接受的盐或酯：
[0029][0030]其中：
[0031]X是
‑
NH
‑
；
[0032]R1是
‑
OH或
‑
CN；
[0033]R2是
‑
C(＝O)R
a
基团；
[0034]R3是氢或
‑
OR
b
基团；
[0035]R4选自
‑
CH2OH、
‑
CH2O
‑
(C＝O)R
c
、
‑
CH2NH2和
‑
CH2NHProt
NH
；
[0036]R
a
选自氢、经取代或未经取代的C1‑
C
12
烷基、经取代或未经取代的C2‑
C
12
烯基以及经取代或未经取代的C2‑
C
12
炔基；
[0037]R
b
选自经取代或未经取代的C1‑
C
12
烷基、经取代或未经取代的C2‑
C
12
烯基以及经取代或未经取代的C2‑
C
12
炔基；
[0038]R
c
选自经取代或未经取代的C1‑
C
12
烷基、经取代或未经取代的C2‑
C
12
烯基以及经取代或未经取代的C2‑
C
12
炔基；和
[0039]Prot
NH
是胺基保护基。
[0040]还提供了式ID的化合物或其药学上可接受的盐或酯：
[0041][0042]其中：
[0043]X是
‑
O
‑
；
[0044]R1是
‑
OH或
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐或酯：其中：X是
‑
NH
‑
或
‑
O
‑
；R1是
‑
OH或
‑
CN；R2是
‑
C(＝O)R
a
基团；R3是氢或
‑
OR
b
基团；R4选自氢、
‑
CH2OH、
‑
CH2OC(＝O)R
c
、
‑
CH2NH2和
‑
CH2NHProt
NH
；R
a
选自氢、经取代或未经取代的C1‑
C
12
烷基、经取代或未经取代的C2‑
C
12
烯基以及经取代或未经取代的C2‑
C
12
炔基；R
b
选自经取代或未经取代的C1‑
C
12
烷基、经取代或未经取代的C2‑
C
12
烯基以及经取代或未经取代的C2‑
C
12
炔基；R
c
选自经取代或未经取代的C1‑
C
12
烷基、经取代或未经取代的C2‑
C
12
烯基以及经取代或未经取代的C2‑
C
12
炔基；及Prot
NH
是胺基保护基；条件是当R4是氢时，则X是
‑
O
‑
。2.根据权利要求1所述的化合物，选自式Ia或Ib，或其药学上可接受的盐或酯：其中：X是
‑
NH
‑
或
‑
O
‑
；R1是
‑
OH或
‑
CN；R2是
‑
C(＝O)R
a
基团；R3是氢或
‑
OR
b
基团；
R4选自
‑
CH2OH、
‑
CH2OC(＝O)R
c
、
‑
CH2NH2和
‑
CH2NHProt
NH
；R
a
选自氢、经取代或未经取代的C1‑
C
12
烷基、经取代或未经取代的C2‑
C
12
烯基以及经取代或未经取代的C2‑
C
12
炔基；R
b
选自经取代或未经取代的C1‑
C
...

【专利技术属性】
技术研发人员：马里亚，
申请(专利权)人：法马马有限公司，
类型：发明
国别省市：