MCL-1的大环抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及可用于在受试者中进行治疗和/或预防的药剂，包含此类化合物的药物组合物，以及它们作为MCL

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】MCL
‑
1的大环抑制剂


[0001]本专利技术涉及可用于在受试者中进行治疗和/或预防的药剂，包含此类化合物的药物组合物，以及它们作为MCL
‑
1抑制剂可用于治疗或预防诸如癌症的疾病的用途。

技术介绍

[0002]细胞凋亡或程序性细胞死亡对于包括造血系统在内的许多器官的发育和稳态至关重要。细胞凋亡可以经由由死亡受体介导的外在途径启动，或者通过使用B细胞淋巴瘤(BCL
‑
2)蛋白家族的内在途径启动。髓系细胞白血病
‑
1(MCL
‑
1)是细胞存活调节因子的BCL
‑
2家族的成员，并且是内在细胞凋亡途径的关键介导因子。MCL
‑
1是负责维持细胞存活的五种主要抗凋亡BCL
‑
2蛋白(MCL
‑
1、BCL
‑
2、BCL
‑
XL、BCL
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w和BFL1/A1)之一。MCL
‑
1持续且直接阻遏促凋亡BCL
‑
2家族蛋白Bak和Bax的活性，并通过隔离仅BH3(BH3 only)凋亡敏化剂蛋白(诸如Bim和Noxa)间接阻断细胞凋亡。在各种类型的细胞应激后Bak/Bax的激活导致线粒体外膜上的聚集，并且这种聚集促进孔形成、线粒体外膜电位的损失以及随后的细胞色素C释放到细胞溶质中。细胞溶质细胞色素C与Apaf
‑
1结合并启动半胱天冬酶原9(procaspase 9)的募集以形成凋亡体结构(Cheng等人eLife[生命科学在线]2016；5:e17755)。凋亡体的组装激活执行子半胱氨酸蛋白酶3/7，然后这些效应子半胱天冬酶裂解各种细胞质和核蛋白以诱导细胞死亡(Julian等人Cell Death and Differentiation[细胞死亡和分化]2017；24,1380
‑
1389)。
[0003]避免细胞凋亡是癌症发展的既定标志并促进肿瘤细胞的存活，这些细胞原本会因致癌应激、生长因子缺乏或DNA损伤而被消除(Hanahan和Weinberg.Cell[细胞]2011；1
‑
44)。因此，不出所料，相对于正常的非转化组织对应物，MCL
‑
1在许多实体癌症和血液癌症中高度上调。MCL
‑
1的过表达已与若干种癌症的发病机制关联，在这些癌症中MCL
‑
1与不良预后、复发和侵袭性疾病相关。另外，MCL
‑
1的过表达已与以下癌症的发病机制关联：前列腺癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、黑色素瘤、B细胞慢性淋巴细胞白血病(CLL)、急性髓系细胞白血病(AML)和急性淋巴母细胞白血病(ALL)。人MCL
‑
1遗传基因座(1q21)在肿瘤中经常被扩增，并定量地增加总MCL
‑
1蛋白水平(Beroukhim等人Nature[自然]2010；463(7283)899
‑
905)。MCL
‑
1还介导对常规癌症治疗剂的抗性，并在转录上上调以响应对BCL
‑
2功能的抑制(Yecies等人Blood[血液学]2010；115(16)3304
‑
3313)。
[0004]BCL
‑
2的小分子BH3抑制剂已被证明对慢性淋巴细胞白血病患者具有临床疗效，并已获得FDA批准用于CLL或AML患者(Roberts等人NEJM[新英格兰医学杂志]2016；374:311
‑
322)。BCL
‑
2拮抗作用的临床成功使得开发了若干种MCL
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1BH3模拟物，这些模拟物在恶性血液病和实体瘤的临床前模型中均显示出疗效(Kotschy等人Nature[自然]2016；538 477
‑
486，Merino等人Sci.Transl.Med[科学转化医学]；2017(9))。
[0005]除了在介导细胞存活方面的典型作用外，MCL
‑
1还调节多种细胞过程(包括线粒体完整性和DNA损伤后的非同源末端连接)(Chen等人JCI[临床研究杂志]2018；128(1):500
‑
516)。MCL
‑
1的遗传丢失显示出一系列表型，取决于发育时序(developmental timing)和组
织缺失。MCL
‑
1敲除模型显示MCL
‑
1有多种作用，并且功能丧失会影响多种表型。全局MCL
‑
1缺陷小鼠显示出胚胎致死性，并且使用条件性遗传缺失的研究已报告了线粒体功能障碍、自噬激活受损、B和T淋巴细胞减少、B和T细胞凋亡增加以及心力衰竭/心肌病的发展(Wang等人Genes and Dev[基因和发育]2013；27 1351
‑
1364，Steimer等人Blood[血液学]2009；(113)2805
‑
2815)。
[0006]WO 2018178226披露了MCL
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1抑制剂及其使用方法。
[0007]WO 2017182625披露了用于治疗癌症的大环MCL
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1抑制剂。
[0008]WO 2018178227披露了MCL
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1抑制剂的合成。
[0009]WO 2020063792披露了吲哚大环衍生物。
[0010]CN110845520和WO 2020103864披露了作为MCL
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1抑制剂的大环吲哚。
[0011]CN20191114551披露了MCL
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1抑制剂。
[0012]仍然需要可用于治疗或预防癌症的MCL
‑
1抑制剂，癌症诸如前列腺癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、黑色素瘤、B细胞慢性淋巴细胞白血病(CLL)、急性髓系细胞白血病(AML)和急性淋巴母细胞白血病(ALL)。

技术实现思路

[0013]本专利技术涉及新颖的具有式(I)的化合物：
[0014][0015]及其互变异构体和立体异构形式，其中
[0016]X1代表
[0017][0018]其中
‘
a
’
和
‘
b
’
指示变量X1如何连接到该分子的其余部分；
[0019]R1代表氢或C1‑6烷基；
[0020]X2代表
[0021][0022]它可以在两个方向上连接到该分子的其余部分；
[0023]R2代表氢或C1‑6烷基；
[0024]X代表
‑
S
‑
或
‑
N(R
x
)
‑
；
[0025]R
x本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种具有式(I)的化合物或其互变异构体或立体异构形式，其中X1代表其中
‘
a
’
和
‘
b
’
指示变量X1如何连接到该分子的其余部分；R1代表氢或C1‑6烷基；X2代表它可以在两个方向上连接到该分子的其余部分；R2代表氢或C1‑6烷基；X代表
‑
S
‑
或
‑
N(R
x
)
‑
；R
x
代表氢、甲基、C2‑6烷基、
‑
C(＝O)
‑
C1‑6烷基、
‑
S(＝O)2‑
C1‑6烷基、C3‑6环烷基、
‑
C(＝O)
‑
C3‑6环烷基或
‑
S(＝O)2‑
C3‑6环烷基；其中C2‑6烷基、
‑
C(＝O)
‑
C1‑6烷基、
‑
S(＝O)2‑
C1‑6烷基、C3‑6环烷基、
‑
C(＝O)
‑
C3‑6环烷基和
‑
S(＝O)2‑
C3‑6环烷基任选地被一个、两个或三个选自由卤基、C1‑4烷基和被一个、两个或三个卤原子取代的C1‑4烷基组成的组的取...

【专利技术属性】
技术研发人员：F，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：