生产海鞘素化合物的合成方法技术

提供制备具有式（ＸＩＶ）稠环结构化合物的方法。此类产物包括海鞘素及具有螺胺－１，４－桥。该方法包括使用一种１－不稳定的、１０－羟基、１８－保护的羟基、二－６，８－烯－５－酮的稠环化合物生成１，４桥键。生成所述１，４桥键后，在引入螺胺前脱去Ｃ－１８保护。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及合成的方法，特别是涉及。
技术介绍
欧洲专利309477涉及海鞘素729，743，745，759A，759B和770。已公开海鞘素化合物具有抗菌的和其他的有用的性质。现在海鞘素743作为抗肿瘤剂正进行临床试验。海鞘素743具有下式(I)的复合三(四氢异喹啉酚)结构 它目前是通过分离得自海洋无脊椎动物Ecteinascidin turbinata的提取物制备的。由于得率低，一直在寻找可替代的制备方法。美国专利号5721362描述，也可参见WO 9812198，该文全文通过引用结合到本文中。该要求保护的方法内容很长且复杂，其中的38个实施例中的每一例都描述在得到海鞘素743的合成序列中的一个或多个步骤。在已知的合成方法中，使用1-不稳定的、10-羟基、18-保护的羟基、二-6，8-烯-5-酮的稠环化合物形成1，4桥键。如实施例33中所示，将化合物(13)转变为化合物(14) 然后根据已知的合成方法，通过实施例34至36的步骤在1，4桥键上形成螺喹啉(spiroquinoline)，及除去其18-MOM保护基团得到海鞘素770，然后可将其转变为海鞘素743。美国专利号5721362的权利要求25涉及给定的式(11)的中间体酚化合物，我们也称其为中间体11或Int-11。它具有以下双(四氢异喹啉酚)的结构(II) 其中MOM是甲氧基甲基取代基及TBDPS是叔-丁基二苯基甲硅烷基取代基。由中间体11可以合成另一个令人感兴趣的抗肿瘤制剂Phthalascidin，见Proc.Natl.Acad.Sci.USA，96，3496-3501，1999。Phthalascidin是式(III)的双(四氢异喹啉酚)衍生物 在海鞘素743和770中，所述1，4桥键具有式(IV)的结构 其它已知的海鞘素包括具有不同桥环的环系化合物，如在海鞘素722和736中所出现的，其中所述桥键具有式(V)的结构 海鞘素583和597的桥具有式(VI)的结构 及海鞘素594和596的桥具有式(VII)的结构 这些化合物及相关化合物的完整结构在J.Am.Chem.Soc.(1996)118，9017-9023中给出。该文通过引用结合到本文中。Corey，E.J.，J.Am.Chem.Soc.，1996，118pp.9202-9203；Rinehart等，Journal of National Products，1990，“水生和陆地资源中的生物活性化合物(Bioactive Compounds from Aquatic and TerrestrialSources)”。53卷，pp.771-792；Rinehart等，Pure and Appl.chem.，1990，“生物活性天然产物(Biologically active natural products)”，62卷，pp.1277-1280；Rinehart等，J.Org.chem.，1990，“海鞘素(Ecteinascidins)729，743，745，759A，759B和770得自加勒比海被囊动物Ecteinascidiaturbinata的有效抗肿瘤剂(Potent Antitumour Agents from the CaribbeanTunicate Ecteinascidia turbinata)”，55卷，pp.4512-4515；Wright等，J.Org.Chem.，1990，“得自群体海鞘类Ecteinascidia turbinata的抗肿瘤四氢异喹啉生物碱(Antitumour Tetrahydroisoquinoline Alkaloids from theColonial ascidian Ecteinascidia turbinata)”，55卷，pp.4508-4512；Sakai等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1992，“得自加勒比海被囊动物的其他抗肿瘤海鞘素晶体结构和体内活性(Additional antitumourecteinascidins from a Caribbean tunicateCrystal structures and activitiesin vivo)”，89卷，11456-11460；Science 1994，“化学探测器为未来药物搜索海洋(Chemical Prospectors Scour the Seas for PromisingDrugs)”，266卷，pp.1324；Koenig，K.E.，“不对称合成(AsymmetricSynthesis)”，莫里森科学出版社有限公司，奥兰多1985，5卷pp.71；Barton等J.Chem.Soc.Perkin Trans.，1982，1卷“一系列空间位阻的胍类碱的合成与性质(Synthesis and Properties of a Series of StericailyHindered Guanidine Bases)”，pp.2085；Fukuyama等，J.Am Chem.Soc.，1982，“(+)-番红霉素B的立体控制全合成(Stereocontrolled TotalSynthesis of(+)-Saframycin B)”，104卷，pp.4957；Fukuyama等，J.Am.Chem Soc.，1990，“(+)-番红霉素A的全合成(Total Synthesis of(+)-Saframycin A)”112卷，pp.3712；Saito等，J.Org.Chem.，1989，“番红霉素的合成。番红霉素A的关键三环内酰胺中间体的制备(Synthesisof Saframycins.Preparation of a Key Tricyclic Lactam Intermediate toSaframycin A)”，54卷，5391；Still等，J.Org.Chem.，1978，“使用温和解析的快速层析技术用于制备分离(Rapid ChromatographicTechnique for Preparative Separations with Moderate Resolution)”，43卷，pp.2923；Kofron，W.G.，Baclawski，L.M.，J.Org.Chem.，1976，41卷，1879；Guan等，J.Biomolec.Struc.&Dynam.，10卷，pp.793-817(1993)；Shamma等，“胺和生物碱的碳13NMR位移的确定(Carbon13 NMR Shift Assignments of Amines and Alkaloids)”，pp.206(1979)；Lown等，Biochemistry，21，419-428(1982)；Zmijewski等，Chem.Biol.Interactions，52，361-375(1985)；Ito，CRC CRIT.Rev.Anal.Chem.，17，65-143(1986)；Rinehart等，“1989年药物科学的主题(Topics inPharmaceutical Sciences 198本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备具有螺胺－１，４－桥键的海鞘素产物的方法，该方法包括使用１－不稳定的、１０－羟基、１８－保护的羟基、二－６，８－烯－５－酮的稠环化合物形成１，４桥键，其中Ｃ－１８保护在引入螺胺前脱去。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：C丘瓦斯，M佩雷滋，A弗兰塞斯奇，C费尔南德斯，JL奇查尔罗，P加勒戈，M扎祖义洛，I曼扎纳雷斯，MJ马丁，S芒特，
申请(专利权)人：法马马有限公司，
类型：发明
国别省市：ES[西班牙]