海鞘素-743和铂抗肿瘤化合物的联合应用制造技术

可以将ＥＴ－７４３用于在人癌症患者中减轻对铂配位络合物抗肿瘤药的抗性和增强其细胞毒性效应。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及海鞘素743(ecteinascidin 743)和包含该化合物的产品用于癌症治疗的应用，特别涉及联合抗肿瘤药铂配位络合物将海鞘素743应用在癌症治疗中的应用。
技术介绍
癌症包括一组恶性肿瘤，其可以被分成两类癌，其包括在临床上观察到的大部分病例，和其它较少发生的癌症，其包括白血病、淋巴瘤、中枢神经系统肿瘤和肉瘤。癌在上皮组织中具有它们的起源，而肉瘤形成自结缔组织和在中胚层组织中具有它们起源的那些结构。肉瘤可以影响，例如肌肉或骨并且发生在骨、膀胱、肾、肝、肺、腮腺、脾等中。癌是侵入性的并倾向于转移到新位点。其直接扩散到周围组织中，并还可以通过淋巴和循环系统散布。可以获得用于癌症的许多治疗方法，包括对定位疾病进行外科手术和辐射，以及药物。但是，在许多癌症类型上的可获得的治疗方法的效率是有限的，并且需要显示临床益处的新的改进形式的治疗。这对于患有晚期和/或转移性疾病的那些患者是尤其适用的。这对于以前经过确定疗法治疗后复发进行性疾病的患者也是适用的，对于所述确定疗法，具有相同疗法的进一步治疗由于获得的抗性通常是无效的或由于相关的毒性在施用该疗法中受到限制。化学疗法是癌症治疗中的重要部分，因为具有远距离转移灶的晚期癌症的治疗需要它，并且其通常对于在外科手术前减少肿瘤是有帮助的。基于各种作用方式，已经开发了许多抗癌药物。最常见使用的抗癌药剂的类型包括DNA烷化剂(例如，环磷酰胺，异环磷酰胺)，抗代谢药(例如，甲氨蝶呤，叶酸拮抗剂，和5-氟尿嘧啶，嘧啶拮抗剂)，微管干扰剂(disrupters)(例如，长春新碱，长春碱，紫杉醇)，DNA插入剂(例如，多柔比星，柔红霉素，顺铂)，和激素疗法(例如，他莫昔芬，氟他胺)。理想的抗肿瘤药物将选择性杀死癌症细胞，并具有相对于其针对非-恶性细胞的毒性的广泛的治疗指数。其还将保持针对恶性细胞的功效，甚至在延长对药物的暴露时间后。不幸的是，目前的化学疗法都不具有理想的模式。大部分具有非常窄的治疗指数并在实际上每种情况中，暴露于轻微亚致死浓度的化疗药物的癌细胞将形成对这种药剂的抗性，以及对一些其它抗肿瘤药的相当频繁的交叉抗性。使用具有不同作用机制的药物的联合疗法是被接受的治疗方法，所述联合疗法帮助阻止被治疗的肿瘤的抗性的发展。所述海鞘素(本文缩写为ET或ET′s)是分离自海洋被囊动物Ecteinascidia turbinata的非常有效的抗肿瘤药剂。以前在专利和科学文献中已经报道了一些抗肿瘤药。见，例如，美国专利号5,089,273，其描述提取自热带海洋无脊椎动物Ecteinascidia turbinata的新的物质的化合物，并在那里将其称为海鞘素729，743，745，759A，759B和770。这些化合物在哺乳动物中作为抗菌药和/或抗肿瘤药是有用的。美国专利号5,478,932描述分离自加勒比海被囊动物Ecteinascidia turbinata的抗肿瘤药，其提供针对P388淋巴瘤，B16黑色素瘤，M5076卵巢肉瘤，Lewis肺癌，和LX-1人肺和MX-1人乳腺癌异种移植物的体内保护。它们之一，海鞘素-743(ET-743)是分离自海洋海鞘类(ascidian)Ecteinascidia turbinata的新的四氢异喹啉生物碱，其在鼠和人肿瘤中具有相当大的体外和体内抗肿瘤活性，并且目前在临床试验中。已经在广泛范围内的体内肿瘤模型中证实了有效的抗肿瘤活性，所述体内肿瘤模型包括在裸鼠中的人肿瘤异种移植物。Et-743在基因转录水平上具有新的复杂作用机制。ET-743结合DNA小沟的富含鸟嘌呤-胞嘧啶的序列并在N2位置上对鸟嘌呤残基进行烷基化。使用人、鼠和犬祖细胞进行的体外骨髓分析显示了红细胞和骨髓细胞对ET-743的相等的敏感性。与单一的1小时暴露相比，延长的或重复的对药物的暴露证明了对造血前体的毒性更强。随着延长的暴露，ET-743的治疗指数更为有利。ET-743在癌症患者中的临床发展计划起自I期研究，所述I期研究研究了1小时，3小时，24小时和72小时的静脉内输注时间表和每天1小时×5(d×5)的时间表(schedule)。在I期和II期临床试验中，ET-743已经显示了针对包括软组织肉瘤和卵巢癌的一些人恶性肿瘤的明显的抗肿瘤活性。在WO 0069441中给出了在ET-743用于治疗人体癌症的应用中的另外的细节，将其并入本文作为具体参考。抗癌药剂的众所周知的和已应用的家族是铂化合物。顺铂(顺式-二胺二氯铂(II))是首先于1965年鉴定为细胞毒性试剂的铂配位络合物。作为抗肿瘤药剂，其具有广泛的活性并在治疗上皮恶性肿瘤中是尤其有用的。已经在临床试验中被评价的其它铂配位络合物包括卡铂，四铂，ormiplatin，异丙铂和奥沙利铂。用铂配位络合物抗肿瘤药剂诸如顺铂或卡铂对癌症患者的治疗在最近10年已经充分增加了。已经证明顺铂在包括睾丸癌，卵巢癌，和小细胞肺癌的多种恶性肿瘤的治疗中是有用的，其中已经证明卡铂在脑部肿瘤，子宫内膜癌，胚原基细胞肿瘤及头颈癌中是有用的。目前，尚不清楚作用机制，但是可能涉及这些化合物与DNA结合的能力和形成各种类型的链间和链内的交联，其可能干扰DNA和RNA二者的合成。癌症患者最终对于用铂配位络合物诸如顺铂或卡铂的治疗形成抗性。针对这些化合物抗性的机制尚不清楚，但是其可能涉及药物积累减少，结合并钝化药物的金属硫蛋白或谷胱甘肽的胞内浓度增加，或涉及药物-DNA加成化合物的形成或修复的减少。因此，需要开发克服这种抗性的有效疗法。在生长于体外的癌症细胞系中，ET-743和顺铂的联合显示了通过isobologram分析评价的附加或协同效应。还已经在体内证实了这种协同效用Erba，E.et al.“ET-743 and cisplatin(DDP)show in vitro and in vivosynergy against human sarcoma and ovarian carcinoma cell lines”，Proceed.AACR-NCI-EORTC Nov.2001，abstract 406；Faircloth，Glynn Thomas，Jr.，et al.“In vivo combinations of chemotherapeutic agents with Ecteinascidin743(Et743)against solid tumors”，Proceed.AACR-NCI-EORTC Nov.2001，abstract 387D’Incalci M.et al.“The combination of ET-743 and cisplatin(DDP)From a molecular pharmacology study to a phase I clinical trial.″，proceed.AACR March 2002，abstract 404；D′Incalci，M.et al.“In Humantumor xenografts the resistance to ET-743 or to cisplatin can be overcome bygiving the two drugs in comb本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种在人癌症患者中减轻对铂配位络合物抗肿瘤药剂的抗性的方法，其包括向所述患者施用铂配位络合物抗肿瘤药剂和ＥＴ－７４３。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】GB 2003-5-29 0312407.01.一种在人癌症患者中减轻对铂配位络合物抗肿瘤药剂的抗性的方法，其包括向所述患者施用铂配位络合物抗肿瘤药剂和ET-743。2.一种在人癌症患者中加强铂配位络合物抗肿瘤药剂的细胞毒性作用的方法，其包括向所述患者施用铂配位络合物抗肿瘤药剂和ET-743。3.一种按照权利要求1或2的方法，其中将ET-743作为与铂抗肿瘤药剂的联合疗法进行施用，在铂抗肿瘤药剂的剂量中没有补偿滴剂。4.一种按照权利要求1或2的方法，其包括以剂量方案的量向个体施用铂抗肿瘤药剂和ET-743，所述剂量方案的量与如果单独施用ET-743和所述铂化合物中的每一种时所给予的剂量在相同的范围内。5.一种按照权利要求4的方法，其中铂抗肿瘤药剂和ET-743的量都是各自推荐剂量的至少90％。6.一种按照前述权利要求任一项的方法，其中所述铂抗肿瘤药剂选自顺铂、卡铂、四铂、ormiplatin、异丙铂、奥沙利铂。7.一种按照权利要求6的方法，其中所述铂抗肿瘤药剂是顺铂或卡铂。8.一种按照权利要求7的方法，其中所述铂抗肿瘤药剂是顺铂。9.一种按照前述权利要求任一项的方法，其中顺序施用所述铂抗肿瘤药剂和ET-743。10.一种按照权利要求9的方法，其包括在多至4小时的期间内，以持续剂量向患者静脉内输注包含ET-743的组...

【专利技术属性】
技术研发人员：M丁卡利，L詹尼，R贾瓦齐，M加尔恰马丁，I贾德森，DJM希梅诺，C塞萨，
申请(专利权)人：马尔药品公司，
类型：发明
国别省市：ES[西班牙]